創(chuàng)新藥進(jìn)入下半場(chǎng)，資本市場(chǎng)和藥企達(dá)成了一致共識(shí)：

未來(lái)是產(chǎn)品為王的時(shí)代，缺乏創(chuàng)新能力的企業(yè)，不可能擁有下半場(chǎng)。

不過(guò)，如何定義創(chuàng)新，這似乎是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。就資本市場(chǎng)來(lái)看，具備革命性創(chuàng)新實(shí)力的“開(kāi)拓者”擁泵更多。

(資料圖)

眾多國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企也紛紛向外界展示，自己擁有開(kāi)發(fā)FIC產(chǎn)品的能力：

新靶點(diǎn)+進(jìn)度全球領(lǐng)先。

但很顯然，全民FIC并不現(xiàn)實(shí)。畢竟，革命性的創(chuàng)新在任何區(qū)域都很困難。從機(jī)制研究到臨床開(kāi)發(fā)，都需要一個(gè)持續(xù)探索的過(guò)程。

客觀的說(shuō)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)需要更多開(kāi)拓者，但同樣需要顛覆者：在老靶點(diǎn)作出新花樣。不管是從科研角度，還是商業(yè)層面，顛覆者的價(jià)值從來(lái)都不小。

羅氏在CD20靶點(diǎn)的深耕，便是一個(gè)很好的借鑒。

/ 01 / 極具價(jià)值的CD20靶點(diǎn)

CD20是一種跨膜磷蛋白，在B細(xì)胞來(lái)源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細(xì)胞表達(dá)。雖然其在正常B淋巴細(xì)胞表面也有表達(dá)，但并不妨礙其成為一個(gè)理想的治療靶點(diǎn)。

B淋巴細(xì)胞是由骨髓內(nèi)多能干細(xì)胞分化而成，其發(fā)育經(jīng)過(guò)祖B細(xì)胞、前B細(xì)胞、不成熟B細(xì)胞以及成熟B細(xì)胞4個(gè)階段。成熟B細(xì)胞被釋放至淋巴組織，可繼續(xù)分化為漿細(xì)胞。

CD20作為B細(xì)胞的表面抗原，只出現(xiàn)在前B細(xì)胞到成熟B細(xì)胞階段，而不表達(dá)在造血干細(xì)胞、祖B細(xì)胞以及成熟的漿細(xì)胞上。

也正因此，雖然攻擊帶有CD20蛋白的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)誤殺正常B細(xì)胞，但副作用相對(duì)可控。

全球第一款CD20單抗羅氏的利妥昔，自上世紀(jì)90年代問(wèn)世以來(lái)，迅速成為治療某些B細(xì)胞惡性腫瘤特定類(lèi)型的標(biāo)準(zhǔn)方案，延續(xù)至今。這也是最成功的抗癌藥物系列之一，利妥昔曾創(chuàng)下年收入70億美金的紀(jì)錄。

CD20靶點(diǎn)的神奇之處在于，其不僅可以治療B細(xì)胞來(lái)源的腫瘤，還可以用于治療的領(lǐng)域包括多發(fā)性硬化癥、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病等。因?yàn)樯婕懊庖呒膊『脱装Y疾病的B細(xì)胞中也會(huì)表達(dá)CD20蛋白。

單就B細(xì)胞腫瘤患者群體規(guī)模便已不小，加上自身免疫疾病的助力，CD20靶點(diǎn)無(wú)疑擁有顯著的價(jià)值。

也正因此，以CD20為靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥，始終在自我更迭的路上。

/ 02 / 百億美金市場(chǎng)背后的層層更迭

從全球范圍看，以CD20為靶點(diǎn)的單抗就分為三代。

第一代以利妥昔為代表，是將小鼠的B淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞融合，形成的免疫蛋白。第一代CD20單抗的療效雖然不錯(cuò)，但在制備過(guò)程中使用了小鼠的細(xì)胞作為原材料，因此無(wú)論是鼠源化還是人鼠嵌合抗體，使用存在一定的排異反應(yīng)，治療效果和副作用仍有提高的空間。

為了達(dá)到更好的效果，CD20單抗的藥物制備技術(shù)不斷更迭，衍生出了第二代CD20單抗。

第二代CD20單抗通過(guò)人源化或者全人源改造后，雖然降低了免疫原性，減少了不良反應(yīng)。

雖然在抗腫瘤領(lǐng)域領(lǐng)銜的是葛蘭素史克的奧法木單抗，但羅氏并沒(méi)有缺席，其開(kāi)發(fā)的奧瑞珠單抗成功進(jìn)軍多發(fā)性硬化癥治療領(lǐng)域，成功拓寬了治療邊界。

這不是CD20抗體的終點(diǎn)，因?yàn)橄啾扔诘谝淮a(chǎn)品，第二代特異性和抗原結(jié)合的親和力有一定的下降，因此第三代產(chǎn)品應(yīng)運(yùn)而生。

羅氏的奧濱尤妥珠便是一款第三代CD20單抗。通過(guò)糖基化修飾抗體Fc片段，增強(qiáng)了靶點(diǎn)結(jié)合力，使得ADCC（抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用）效應(yīng)增強(qiáng)。

所謂ADCC效應(yīng)，是指抗原在和抗體結(jié)合后，由于帶有了表面標(biāo)記，而引發(fā)具有細(xì)胞毒性作用的細(xì)胞的攻擊，進(jìn)而清除抗原。ADCC效應(yīng)更強(qiáng)，理論上殺傷力也會(huì)更大。

在第三代CD20單抗領(lǐng)域，也有眾多國(guó)內(nèi)藥企入局，包括神州細(xì)胞、天廣實(shí)、海正藥業(yè)等。目前，神州細(xì)胞的瑞帕妥單抗已經(jīng)獲批上市。

遺憾的是，雖然CD20經(jīng)過(guò)多次迭代，但第一代產(chǎn)品利妥昔單抗依然是當(dāng)之無(wú)愧的王者。因?yàn)椋诙偷谌a(chǎn)品，都沒(méi)有真正打敗利妥昔。

第二代CD20單抗在淋巴瘤開(kāi)展的各項(xiàng)適應(yīng)癥，療效方面都無(wú)法打敗利妥昔單抗，不得不另辟蹊徑，進(jìn)入多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域，這也是其主戰(zhàn)場(chǎng)。

而第三代CD20單抗，奧濱尤妥珠雖然在濾泡性淋巴瘤領(lǐng)域頭對(duì)頭擊敗利妥昔，但在彌漫性大B淋巴瘤領(lǐng)域卻遺憾敗北。這也注定了，其商業(yè)化前景會(huì)遠(yuǎn)不如利妥昔單抗。

由于利妥昔專(zhuān)利已經(jīng)到期，這也是目前國(guó)內(nèi)玩家主要布局的領(lǐng)域，包括信達(dá)生物、復(fù)宏漢霖、山東新時(shí)代藥業(yè)、正大天晴、華蘭生物、優(yōu)科生物、海正藥業(yè)、上海生物制品研究所均有布局。

不過(guò)，這并不妨礙CD20靶點(diǎn)開(kāi)啟新一輪升級(jí)對(duì)抗。

/ 03 / 對(duì)抗升級(jí)：雙抗殺入戰(zhàn)場(chǎng)

CD20對(duì)抗還在繼續(xù)升級(jí)。引領(lǐng)潮流的，依然是大藥廠羅氏。

2022年6月8日，羅氏的CD3/CD20雙抗Lunsumio在歐洲獲批上市，CD20靶點(diǎn)之爭(zhēng)正式進(jìn)入雙抗時(shí)代。

與單抗相比，雙抗是一個(gè)全新機(jī)制的升級(jí)。CD20單抗通過(guò)補(bǔ)體與抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性殺傷目標(biāo)細(xì)胞，而雙抗則是通過(guò)牽引T細(xì)胞的方式進(jìn)行打擊。

Lunsumio的作用機(jī)制，是B細(xì)胞表面的CD20和T細(xì)胞表面的CD3。簡(jiǎn)單理解，就是一只手抓住T細(xì)胞，另一只手將腫瘤細(xì)胞抓到T細(xì)胞面前，使T細(xì)胞定向殺傷腫瘤細(xì)胞。

因?yàn)檠褐泻胸S富的T細(xì)胞，并且還可以輕松接觸“致病”的腫瘤細(xì)胞，兩者結(jié)合，強(qiáng)效殺敵。這也是CD3/CD20雙抗在血液瘤中擁有較好效果的原因。

具體來(lái)看數(shù)據(jù)，在針對(duì)至少接受過(guò)兩次全身治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤的成年患者，Lunsumio中位隨訪(fǎng)時(shí)間18.5個(gè)月之時(shí)，客觀緩解率為80%（n=72/90），完全緩解率為60%（n=54/90），中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間達(dá)到了22.8個(gè)月。

作為對(duì)比，我們可以看一下有著“抗癌神藥”之稱(chēng)的CAR-T療法，治療同適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)。

目前，獲批用于該適應(yīng)癥的CAR-T產(chǎn)品，只有吉利德的Yescarta。上市之時(shí)，Yescarta的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為14.5個(gè)月，客觀緩解率為91%，完全緩解率為60%。

盡管未進(jìn)行完全頭對(duì)頭對(duì)比，但從數(shù)據(jù)來(lái)看，Lunsumio客觀緩解率雖不如CAR-T療法，完全緩解率方面卻是接近Yescarta的。

實(shí)際上，在CD3/CD20雙抗領(lǐng)域，羅氏還進(jìn)行了多重探索。Lunsumio采用1:1的形式開(kāi)發(fā)，即1個(gè)CD20結(jié)合位點(diǎn)和1個(gè)CD3結(jié)合位點(diǎn)；

在此基礎(chǔ)上，羅氏又開(kāi)發(fā)了2:1形式的Glofitama，即2個(gè)CD20結(jié)合位點(diǎn)和一個(gè)CD3結(jié)合位點(diǎn)。

這也為其攻克更多適應(yīng)癥帶來(lái)可能。早期臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，針對(duì)更加難治的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，Glofitama有望帶來(lái)更好的治療效果。

不管是Lunsumio，還是Glofitama，市場(chǎng)都給出了較高預(yù)期。此前，Jefferies的分析師估計(jì)，兩款藥物銷(xiāo)售峰值均可能達(dá)到20億美金。

雖然因?yàn)閷?zhuān)利到期問(wèn)題，CD20單抗市場(chǎng)已經(jīng)開(kāi)始走下坡路。但羅氏雙抗領(lǐng)域的革新，或許能夠彌補(bǔ)一定的損失。

/ 04 / 總結(jié)

CD20靶點(diǎn)之爭(zhēng)并未落下帷幕。

全球范圍內(nèi)，靶向CD20的單抗、雙抗、三抗以及CAR-T療法研究火熱，越來(lái)越多的公司參與布局。

例如，在CAR-T領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)便有隆耀生物、西比曼生物等公司參與其中。多抗方面，博銳生物三特異性抗體BR110已經(jīng)獲批臨床，

這也可以理解。羅氏已經(jīng)用行動(dòng)在告訴我們，把一個(gè)老靶點(diǎn)做深做透、不斷顛覆，依然能夠帶來(lái)顯著收益。

放眼全球，對(duì)靶點(diǎn)的理解和不同技術(shù)的深耕，一直是醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新的重點(diǎn)。

實(shí)際上，今年以來(lái)備受市場(chǎng)矚目的ADC神藥DS-8201也是如此。其在HER 2靶點(diǎn)領(lǐng)域大殺四方，但并非變革式創(chuàng)新，而是老藥+老靶點(diǎn)的全新組合。

顯而易見(jiàn)的一點(diǎn)是，開(kāi)拓者誠(chéng)然可貴，但顛覆者的價(jià)值同樣不小。

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