為了解決更多未被滿足的臨床需求，近年來有不少藥企進軍非酒精性脂肪性肝炎（NASH）領域。

由于全球范圍內(nèi)尚無治療NASH獲批藥物，加之市場規(guī)模超百億美元，吸引著眾多藥企競相角逐，其中就包括吉利德科學、諾華、輝瑞等MNC藥企，以及歌禮制藥、眾生藥業(yè)、微芯生物等國內(nèi)藥企。

本文將從多個方面深度剖析NASH藥物市場：

(相關資料圖)

·NASH疾病有何特點？NASH賽道前景如何？

·NASH藥物研發(fā)為何這么難？有哪些NASH相關的靶點和機制？

·國內(nèi)有哪些藥企進軍NASH藥物市場？

一、300億美元賽道，全球范圍內(nèi)尚無NASH獲批藥物

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷，為全球流行的主要肝臟疾病之一。2016年一項研究顯示，全球NAFLD的發(fā)病率為25.24%，平均每4人便有1人患有脂肪肝。

NASH是NAFLD的一種嚴重形式。據(jù)統(tǒng)計，大約有15%-25%的NAFLD會發(fā)展為NASH。

NASH是由肝臟中脂肪堆積引起的肝臟炎癥和損傷，為一種常見的慢性肝病，與糖尿病和肥胖密切相關，可導致慢性肝臟炎癥和肝細胞損傷，并可進展為肝纖維化、肝硬化，最終導致肝功能衰竭或肝癌。

近年來，全球NASH患病人數(shù)一直呈現(xiàn)上升趨勢。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球NASH患病人數(shù)從2016年的3.1億人上升到2020年的3.5億人，復合年增長率為3.1%；預計2025年將達到4.1億人，2030年達到4.8億人。

另外，考慮到近年來我國居民肥胖率和糖尿病患病率的上升趨勢，我國的NASH患病人數(shù)也呈上升趨勢，從2016年的3450萬人上升到2020年的3870萬人，復合年增長率為2.9%，預計將在2025年達到4600萬人。

需要注意的是，目前FDA、EMA以及NMPA均還未批準任何一款針對NAFLD和NASH的藥物上市，意味著有大量的臨床治療需求尚未被滿足。

龐大的患者人群、逐年增加的患病率和治療藥物空白，支撐起了成長空間巨大且高速增長的NASH藥物市場。根據(jù)德意志銀行的預測，NASH市場以50%-60%的復合增速增長，2024年規(guī)模達300億美元，市場空間相當廣闊。

二、NASH新藥研發(fā)難度高，F(xiàn)XR、PPAR激動劑成研發(fā)熱門

有別于其他疾病，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的致病機理相當復雜（目前病因指向上大概有肥胖、II型糖尿病、高膽固醇血癥、胰島素抵抗以及代謝綜合征等），而且藥監(jiān)部門對NASH藥物的臨床終點有著嚴格規(guī)定。

這些因素的存在，大大提高了NASH新藥研發(fā)的難度。

此前，由于研發(fā)的NASH新藥存在無藥效或副作用大等問題，導致吉利德科學、諾華、輝瑞、Genfit等都嘗試過臨床試驗失敗的滋味。

例如，2020年5月，Genfit公司研發(fā)的雙PPAR α/δ激動劑elafibranor，由于在治療成人NASH和纖維化的III期RESOLVE-IT臨床試驗中，沒有達到NASH消除且纖維化沒有惡化的預定主要替代療效終點，最終被迫終止NASH項目。

從研發(fā)進度看，Intercept公司研發(fā)的FXR激動劑奧貝膽酸（Ocaliva，OCA），是全球第一個完成III期臨床的NASH藥物，被認為大概率是全球首款獲批上市的NASH治療藥物。

但實際上，奧貝膽酸（OCA）治療NASH肝纖維化的NDA申請就曾于2020年6月被FDA拒絕過，原因是中期組織學終點數(shù)據(jù)帶來的獲益仍具有不確定性。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，OCA只有高劑量組達到改善一級纖維化患者比例這個終點，但高劑量組有51%患者出現(xiàn)皮膚搔癢、9%患者因此退出試驗。

今年7月，Intercept公布了OCA治療NASH肝纖維化III期REGENRATE研究期中分析的積極數(shù)據(jù)。結果顯示，第18個月時，接受25mg奧貝膽酸組中，23.1%患者達到了纖維化改善至少1級且NASH沒有惡化，而安慰組只有11.9%。Intercept表示，基于該積極結果，將重新提交新藥申請。

但是，9月30日，Intercept又宣布奧貝膽酸治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）相關代償性肝硬化的III期REVERSE研究未達到主要終點。

不過，幸運的是，F(xiàn)XR受體激動劑作用機制已被多個臨床實驗驗證，靶點成藥性高。

雖然奧貝膽酸在NASH適應癥上存在瘙癢癥、引起LDL-C升高等不良反應，但是用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC，又稱原發(fā)性膽汁性肝硬化）的適應癥，已經(jīng)于2016年5月獲FDA批準上市。但目前OCA尚未在國內(nèi)獲批。

盡管奧貝膽酸獲批的首款適應癥不是NASH，卻是治療脂肪肝疾病的標志性事件，從此掀起了NASH新藥研發(fā)的熱潮。

基于此，許多藥企紛紛布局研發(fā)FXR激動劑，包括Phenex/吉利德的Cilofexor tromethamine、諾華的Tropifexor、禮來/拓臻生物的TERN-101等。

國內(nèi)藥企也不甘示弱，雅創(chuàng)醫(yī)藥/華東醫(yī)藥的HPG-1860、歌禮制藥的ASC42、東陽光藥的HEC96719、四環(huán)醫(yī)藥/軒竹生物的XZP-5610等也有多款FXR靶點的藥物進入臨床階段。

全球靶向FXR化藥新藥在研狀態(tài) 來自：Insight 整理（手動整理，如有紕漏請指正）

此外，PPAR激動劑作用機制也得到了臨床實驗驗證，目前已有不少藥企開展針對NASH適應癥的研發(fā)。

例如，微芯生物自主研發(fā)的全新機制降糖藥西格列他鈉，就是全球第一個獲批的單藥治療2型糖尿?。ㄟ\動飲食控制不佳）的PPAR全激動劑。西格列他鈉所針對的是胰島素抵抗這一T2DM發(fā)生和發(fā)展的核心機制，通過適度激活PPAR三個受體，使得糖、脂、能量和蛋白代謝達到動態(tài)平衡。

目前，微芯生物正在拓展西格列他鈉用于其他適應癥，包括：西格列他鈉聯(lián)合二甲雙胍治療經(jīng)二甲雙胍單藥控制不佳的2型糖尿病，處于III期臨床試驗（已完成試驗入組）；治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH），處于II期臨床試驗。

西格列他鈉全球項目在研甘特圖 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

Zydus-Cadila Group開發(fā)的PPARα和PPARγ激動劑Saroglitazar成藥性也得到驗證，分別于2013年9月、2020年1月獲批他汀類藥物無法控制的糖尿病性血脂異常、2型糖尿病兩項適應癥，目前正在美國開展針對NAFLD/NASH適應癥的Ⅱ期臨床。

除此以外，全球在研的PPAR激動劑，還有Kowa的Pemafibrate、艾伯維的Lanifibranor、CymaBay/強生的Seladelpar、眾生藥業(yè)的ZSP0678等。

全球PPAR激動劑在研狀態(tài) 來自：Insight 整理（手動整理，如有紕漏請指正）

三、在研NASH藥物超300項，多項藥物處于Ⅲ期臨床

由于NASH是一個復雜的失調(diào)性疾病，不同患者的表型可能會有顯著的差異，因此在研藥物的作用靶點相對分散。

除了前文提到的FXR和PPAR兩個熱門靶點以外，目前全球還有幾十個針對NASH適應癥的靶點，包括THR-β、GLP- 1、SGLT-2、NRF2、ASK-1、ACC、miR-33a、DGAT1/2、FGF21、AMPK、mTORC、CCR、AnxA1、RvD1、Galectin3、LOXL2、CYR61等。

另外，根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，目前全球有355個NASH新藥項目在研，其中有177個項目處于臨床開發(fā)階段，可謂“百花齊放、百家爭鳴”。

值得一提的是，全球首款治療NASH的藥物也可能“花落”Madrigal Pharmaceuticals公司研發(fā)的THR-β激動劑resmetirom（MGL-3196）。

2022年1月31日，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，Resmetirom治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一項Ⅲ期臨床試驗獲得積極安全性數(shù)據(jù)，達到了安全性的主要終點，同時也達到了肝臟脂肪減少等關鍵性次要終點。

根據(jù) Resmetirom III 期臨床試驗（登記號：NCT04197479）的topline數(shù)據(jù)顯示，近1000例患者接受每日80 mg 或 100 mg resmetirom治療52周安全性和耐受性良好。有效性方面，相對于安慰劑組，治療52周后resmetirom治療組平均肝臟脂肪含量下降（MRI-PDFF）超過40%，同時伴隨包括LDLc在內(nèi)的血脂水平的顯著改善。

NCT04197479 臨床試驗結果 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

國內(nèi)方面，拓臻生物的TERN-501已經(jīng)推進至II期臨床，歌禮制藥布局了兩款THR-β激動劑：ASC41（II期臨床）和ASC43F（Ⅰ期臨床）。

據(jù)介紹，ASC42 是一款由歌禮制藥全資附屬公司甘萊制藥自主研發(fā)、有望成為同類最佳（best-in-class）的新型高效選擇性非甾類法尼醇X受體（FXR）激動劑。ASC42口服片劑由甘萊專有制劑技術開發(fā)，具有室溫下穩(wěn)定的特點。ASC42既可作為單藥使用，也可與甲狀腺激素β受體（THR-β）激動劑ASC41或脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑ASC40聯(lián)合使用。

根據(jù)此前的ASC42美國I期臨床試驗 (臨床試驗編號：NCT04679129) 數(shù)據(jù)顯示，在15 mg劑量每日一次為期14天的治療期間，受試者的低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 維持在正常水平且未觀察到出現(xiàn)瘙癢癥狀，FXR 靶向激活的生物標志物成纖維細胞生長因子 19(FGF19) 在給藥第14天時的增幅高達 1,780%，這使得ASC42 FXR激動劑有望成為同類最佳的PBC候選藥物。甘萊計劃在完成中國II期臨床試驗后啟動中國、美國和歐盟III期臨床試驗。

除此以外，由于NAFLD與2型糖尿病關系密切（糖尿病患者是NAFLD的重災區(qū)），大部分NASH患者死亡可歸因于心血管代謝疾病，因此在針對NASH適應癥中出現(xiàn)了新型糖尿病降糖藥物GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑的身影。

例如，諾和諾德的GLP-1受體激動劑索馬魯肽，正在開展NASH適應癥的Ⅲ期臨床試驗，AZ/BMS的SGLT-2抑制劑Dapagliflozin（達格列凈）正在開展針對NASH適應癥和脂肪肝疾病的Ⅲ期臨床試驗。

四、歌禮制藥、眾生藥業(yè)、東陽光藥……誰能率先突圍？

總體來看，目前國內(nèi)藥企正在積極研發(fā)NASH新藥，研發(fā)進度主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期臨床階段。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前國內(nèi)處于臨床階段的NASH藥物共41款，其中14款藥物處于臨床Ⅱ期，14款藥物處于臨床Ⅰ期，涉及的藥企包括歌禮制藥、眾生藥業(yè)、東陽光藥、微芯生物、四環(huán)醫(yī)藥/軒竹生物、華東醫(yī)藥等。

可見，上述國內(nèi)藥企已經(jīng)在NASH領域搶得先機，未來就看誰能率先突圍、搶得市場先發(fā)優(yōu)勢。

國內(nèi)NASH藥物研發(fā)進展 來自：Insight整理（手動整理，如有紕漏請指正）

（完）

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$歌禮制藥-B(01672)$$眾生藥業(yè)(SZ002317)$$微芯生物(SH688321)$

關鍵詞： 眾生藥業(yè)