2023年1月11日，上海恒潤達(dá)生生物科技股份有限公司(下稱“恒潤達(dá)生”)回復(fù)科創(chuàng)板首輪問詢。

圖片來源：上交所官網(wǎng)

在首輪問詢中，上交所主要關(guān)注恒潤達(dá)生在研產(chǎn)品及其臨床試驗(yàn)情況、主要在研產(chǎn)品市場空間、核心技術(shù)先進(jìn)性、核心技術(shù)來源、實(shí)際控制人及其一致行動(dòng)人、歷史沿革、研發(fā)費(fèi)用等12個(gè)問題。

(資料圖片僅供參考)

關(guān)于研發(fā)費(fèi)用，上交所要求發(fā)行人說明：(1)發(fā)行人研發(fā)費(fèi)用的主要投向，各研發(fā)環(huán)節(jié)的投入占比情況，并分析研發(fā)投入與所形成的核心技術(shù)的關(guān)系;(2)發(fā)行人研發(fā)人員和研發(fā)部門的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)告期各期研發(fā)人員數(shù)量與在研項(xiàng)目匹配情況;(3)研發(fā)人員薪酬歸集方法，研發(fā)人員中是否存在董監(jiān)高的情況及具體的工資分?jǐn)偡绞?，是否存在將非研發(fā)部門人員薪酬計(jì)入研發(fā)費(fèi)用、兼職研發(fā)的情形;(4)按照性質(zhì)(委外研發(fā)費(fèi)用、發(fā)行人自行承擔(dān)的試驗(yàn)費(fèi))、支付對象、具體內(nèi)容，列示研發(fā)費(fèi)用中的臨床試驗(yàn)費(fèi)構(gòu)成情況;(5)主要研發(fā)項(xiàng)目研發(fā)投入與研發(fā)進(jìn)展的匹配性;(6)CAR-T各研發(fā)項(xiàng)目間預(yù)算差異較大的原因;(7)部分在研項(xiàng)目累計(jì)研發(fā)投入與預(yù)算相差較大的原因，后續(xù)研發(fā)投入的計(jì)劃及明細(xì)。

恒潤達(dá)生回復(fù)稱，截至報(bào)告期末，發(fā)行人形成了從早期研發(fā)階段到成熟臨床試驗(yàn)階段的在研管線布局，尚未實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品上市銷售。報(bào)告期內(nèi)，發(fā)行人高度重視產(chǎn)品與技術(shù)的研發(fā)工作，持續(xù)優(yōu)化完善自主創(chuàng)新形成的核心技術(shù)平臺、加強(qiáng)技術(shù)儲備，積極推進(jìn)HR001、HR003、HR004在研產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)進(jìn)度及其他在研管線的研發(fā)進(jìn)度，研發(fā)費(fèi)用主要投向包括職工薪酬費(fèi)用、臨床試驗(yàn)費(fèi)、折舊與攤銷費(fèi)用、材料費(fèi)用、水電能源費(fèi)、臨床前試驗(yàn)費(fèi)、股權(quán)激勵(lì)費(fèi)用等，合計(jì)占研發(fā)費(fèi)用的比例為92.31%、90.83%、94.39%及96.12%，超過九成。研發(fā)費(fèi)用的其他投向包括運(yùn)輸費(fèi)、辦公費(fèi)、租賃及物業(yè)費(fèi)等，占比較低。

發(fā)行人的藥物研發(fā)環(huán)節(jié)主要包括藥物發(fā)現(xiàn)階段、臨床前研究階段、臨床試驗(yàn)階段、病毒載體生產(chǎn)階段、CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)階段。

報(bào)告期內(nèi)，發(fā)行人的研發(fā)費(fèi)用主要投入于藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、病毒載體生產(chǎn)、CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)等環(huán)節(jié)，上述五個(gè)研發(fā)環(huán)節(jié)的投入金額占各期研發(fā)費(fèi)用的比例分別為90.89%、94.31%、93.85%及96.14%，占比較高，隨著研發(fā)進(jìn)展不斷深入，主要研發(fā)環(huán)節(jié)研發(fā)投入的費(fèi)用占比整體呈上升趨勢。

分環(huán)節(jié)來看，報(bào)告期各期，藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)主要涉及早期的研究并選定候選細(xì)胞治療產(chǎn)品，隨著主要管線進(jìn)入I/II期臨床階段，該環(huán)節(jié)投入占比逐年下降;隨主要產(chǎn)品研發(fā)管線的推進(jìn)，臨床前研究和臨床研究環(huán)節(jié)的投入占比較高，2019年和2020年合計(jì)占比均超過70%;CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)方面，隨金山生產(chǎn)基地于2021年下半年竣工投入使用，HR001治療r/rB-NHL適應(yīng)癥于2021年進(jìn)入臨床II期，入組進(jìn)度加快，CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)環(huán)節(jié)的投入在2021年和2022年1-6月的占比持續(xù)上升，同期臨床前研究和臨床研究環(huán)節(jié)的投入占比下降到60%以下;病毒載體生產(chǎn)方面，發(fā)行人擁有自主開發(fā)的病毒載體規(guī)模化生產(chǎn)平臺，具有流程短、批次間差異小、病毒載體的均一性好且容易規(guī)模放大的優(yōu)點(diǎn)，生產(chǎn)成本較低，占研發(fā)投入的比例也較低。

發(fā)行人的核心技術(shù)平臺均系自主研發(fā)形成，包括抗體篩選和驗(yàn)證平臺、CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)平臺、病毒載體規(guī)?；a(chǎn)平臺、細(xì)胞治療產(chǎn)品規(guī)?；a(chǎn)平臺及質(zhì)量檢驗(yàn)放行平臺等。核心技術(shù)平臺的形成及完善來源于發(fā)行人多年的研發(fā)投入、科研探索和經(jīng)驗(yàn)沉淀。

2019年至2020年，發(fā)行人基于前期累積的核心技術(shù)及研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，搭建并完善了藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)應(yīng)用的CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)平臺、抗體篩選與驗(yàn)證平臺，藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)研發(fā)投入金額較大。2021年以來，為滿足未來產(chǎn)品上市后規(guī)模化生產(chǎn)的需求，發(fā)行人重點(diǎn)完善了病毒載體規(guī)?；a(chǎn)平臺、細(xì)胞治療產(chǎn)品規(guī)?；a(chǎn)平臺、質(zhì)量檢驗(yàn)放行平臺，伴隨著HR001治療r/rB-NHL適應(yīng)癥進(jìn)入臨床II期、其他在研管線臨床試驗(yàn)穩(wěn)步推進(jìn)，發(fā)行人臨床試驗(yàn)用藥的制備由張江實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移至金山生產(chǎn)基地，在制備過程中運(yùn)用并持續(xù)優(yōu)化上述平臺，故臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)的研發(fā)支出金額較大。報(bào)告期內(nèi)，發(fā)行人研發(fā)投入與核心技術(shù)的形成及完善具有匹配性。

報(bào)告期內(nèi)，發(fā)行人研發(fā)技術(shù)人員主要負(fù)責(zé)創(chuàng)新平臺建設(shè)、細(xì)胞和病毒工藝研究、開展臨床試驗(yàn)等;生產(chǎn)技術(shù)人員主要負(fù)責(zé)臨床樣品的制備及研發(fā)工藝轉(zhuǎn)移等。報(bào)告期內(nèi)，發(fā)行人在研項(xiàng)目逐漸增加，主要研發(fā)管線持續(xù)推進(jìn)并取得較大進(jìn)展。HR001治療r/rB-NHL適應(yīng)癥、HR001治療r/rCD19陽性B-ALL適應(yīng)癥、HR003于2018年取得臨床試驗(yàn)批件，HR004于2021年取得臨床試驗(yàn)批件。2019年末、2020年末，發(fā)行人研發(fā)技術(shù)人員、生產(chǎn)技術(shù)人員數(shù)量均較為穩(wěn)定。2021年末，發(fā)行人研發(fā)技術(shù)人員、生產(chǎn)技術(shù)人員同比均大幅增加，主要系2021年發(fā)行人HR001治療r/rB-NHL適應(yīng)癥進(jìn)入臨床II期，臨床試驗(yàn)用藥生產(chǎn)及入組進(jìn)度加快，金山生產(chǎn)基地啟用，研發(fā)技術(shù)人員及生產(chǎn)技術(shù)人員需求大幅增加;2022年6月末，發(fā)行人研發(fā)技術(shù)人員數(shù)量較上年末較為穩(wěn)定，生產(chǎn)技術(shù)人員數(shù)量有所增加，主要系金山生產(chǎn)基地投入使用后人員需求有所增加。

綜上，報(bào)告期各期，發(fā)行人研發(fā)人員數(shù)量與研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)度及需求相匹配。

報(bào)告期內(nèi)，發(fā)行人根據(jù)員工實(shí)際承擔(dān)的職能，將直接從事研發(fā)活動(dòng)的人員定義為研發(fā)人員。針對從事研發(fā)活動(dòng)并同時(shí)擔(dān)任管理職務(wù)的研發(fā)人員，按照其研發(fā)和管理工時(shí)占比分?jǐn)傊裂邪l(fā)費(fèi)用和管理費(fèi)用，其余研發(fā)人員的薪酬全部歸集至研發(fā)費(fèi)用。

發(fā)行人董事、總經(jīng)理黃飛深度參與了發(fā)行人主要產(chǎn)品的定位、立項(xiàng)、專利布局、抗體設(shè)計(jì)和優(yōu)化、工藝和質(zhì)量研究、臨床方案、生產(chǎn)等研發(fā)活動(dòng);發(fā)行人副總經(jīng)理、達(dá)生制藥總經(jīng)理李國棟深度參與制定發(fā)行人研發(fā)管線開發(fā)策略、參與發(fā)行人產(chǎn)品開發(fā)立項(xiàng)決策，負(fù)責(zé)發(fā)行人產(chǎn)品的生產(chǎn)運(yùn)營管理、產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量保障，相關(guān)數(shù)據(jù)的分析總結(jié)及項(xiàng)目申報(bào)的組織等研發(fā)活動(dòng)，滿足發(fā)行人對研發(fā)人員的定義。同時(shí)黃飛承擔(dān)發(fā)行人全面經(jīng)營管理工作;李國棟承擔(dān)達(dá)生制藥的管理工作，兩人承擔(dān)發(fā)行人的管理職能。

對于黃飛、李國棟的薪酬，根據(jù)工時(shí)統(tǒng)計(jì)在管理費(fèi)用、研發(fā)費(fèi)用中進(jìn)行分?jǐn)?，具體如下：

黃飛、李國棟根據(jù)其從業(yè)經(jīng)驗(yàn)和年度戰(zhàn)略會的討論結(jié)果預(yù)估當(dāng)年度整體的管理及研發(fā)職能工作量占比，并提交至財(cái)務(wù)經(jīng)理，財(cái)務(wù)經(jīng)理基于當(dāng)年的工資總額，結(jié)合兩位高級管理人員提交不同職能間的工作量占比，預(yù)估當(dāng)年度計(jì)入管理費(fèi)用及研發(fā)費(fèi)用的金額;兩人結(jié)合每月的工作日程、會議及差旅記錄等信息，定期填報(bào)工時(shí)統(tǒng)計(jì)表，劃分在管理和研發(fā)的工作時(shí)間，并將研發(fā)工作內(nèi)容匹配研發(fā)項(xiàng)目;財(cái)務(wù)部根據(jù)經(jīng)人事部復(fù)核后的工時(shí)統(tǒng)計(jì)表中各項(xiàng)職能及研發(fā)項(xiàng)目投入時(shí)間的情況，將薪酬在管理費(fèi)用及研發(fā)費(fèi)用，以及研發(fā)費(fèi)用各項(xiàng)目中進(jìn)行分配;財(cái)務(wù)經(jīng)理每季度將兩位高級管理人員按工時(shí)測算的費(fèi)用分配結(jié)果與費(fèi)用預(yù)估情況進(jìn)行比對。

發(fā)行人監(jiān)事何鳳擔(dān)任生產(chǎn)高級總監(jiān)，監(jiān)事項(xiàng)方擔(dān)任醫(yī)學(xué)事務(wù)總監(jiān)，均從事研發(fā)相關(guān)工作，為研發(fā)人員，薪酬于研發(fā)費(fèi)用核算。

除上述情形外，發(fā)行人其他研發(fā)人員中不存在董事、監(jiān)事、高級管理人員。

發(fā)行人將研發(fā)人員定義為從事研究與開發(fā)項(xiàng)目活動(dòng)的專業(yè)人員、技術(shù)人員和輔助人員，研發(fā)部門包括研發(fā)部、藥學(xué)及技術(shù)運(yùn)營部、醫(yī)學(xué)部、質(zhì)量部等，詳見本問題回復(fù)之“問題十關(guān)于研發(fā)費(fèi)用”之“二、發(fā)行人研發(fā)人員和研發(fā)部門的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)告期各期研發(fā)人員數(shù)量與在研項(xiàng)目匹配情況”之“(一)研發(fā)人員和研發(fā)部門的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)”。

發(fā)行人制定了《立項(xiàng)管理規(guī)程》《項(xiàng)目管理規(guī)程》《研發(fā)費(fèi)用管理辦法》等與研發(fā)相關(guān)的內(nèi)控制度，對發(fā)行人研發(fā)項(xiàng)目實(shí)施及費(fèi)用核算等進(jìn)行管理，在報(bào)告期內(nèi)得到了有效執(zhí)行。發(fā)行人研發(fā)部門人員均為研發(fā)人員，薪酬于研發(fā)費(fèi)用核算。除研發(fā)部門人員外，發(fā)行人研發(fā)人員還包括高管黃飛、李國棟，薪酬按照工時(shí)統(tǒng)計(jì)在管理費(fèi)用、研發(fā)費(fèi)用中進(jìn)行分?jǐn)?。除該情形外，發(fā)行人不存在將非研發(fā)部門人員薪酬計(jì)入研發(fā)費(fèi)用的情形，不存在非研發(fā)部門人員參與研發(fā)工作的情形。

報(bào)告期內(nèi)，隨著發(fā)行人研發(fā)管線的推進(jìn)、在研項(xiàng)目的增加，發(fā)行人研發(fā)團(tuán)隊(duì)持續(xù)擴(kuò)充、研發(fā)生產(chǎn)場地設(shè)備增加，研發(fā)費(fèi)用呈逐年上升趨勢。

具體而言，HR001治療r/rB-NHL適應(yīng)癥研發(fā)管線2021年度研發(fā)費(fèi)用投入增幅較大主要系：1、該管線于2018年取得臨床試驗(yàn)批件，于2021年進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)階段，入組進(jìn)度加快，臨床CRO和臨床研究中心(醫(yī)院)的服務(wù)費(fèi)用、職工薪酬費(fèi)用等大幅增加;2、發(fā)行人符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)化生產(chǎn)基地金山生產(chǎn)基地于2021年下半年完成竣工驗(yàn)收、投入使用，此后臨床試驗(yàn)用藥的生產(chǎn)由張江實(shí)驗(yàn)基地轉(zhuǎn)移至金山生產(chǎn)基地，為保證生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性，開展了大量技術(shù)轉(zhuǎn)移工作及培訓(xùn)工作，材料費(fèi)用、折舊與攤銷費(fèi)用等大幅增加;3、發(fā)行人經(jīng)過對細(xì)胞封閉工藝的持續(xù)研發(fā)，于2021年在II期臨床試驗(yàn)用藥生產(chǎn)過程中運(yùn)用細(xì)胞封閉工藝，提高了生產(chǎn)質(zhì)量控制，同時(shí)增加了單位產(chǎn)品的材料費(fèi)用、職工薪酬等。

HR001治療r/rCD19陽性B-ALL適應(yīng)癥研發(fā)管線2022年1-6月研發(fā)費(fèi)用有所下降，主要系該產(chǎn)品治療r/rB-NHL適應(yīng)癥研發(fā)管線目前為發(fā)行人研發(fā)進(jìn)度最快的管線，為加快該管線的入組進(jìn)度，在研發(fā)團(tuán)隊(duì)等方面給予一定資源傾斜，HR001治療r/rCD19陽性B-ALL適應(yīng)癥研發(fā)管線投入有所下降。

HR004于2019年度、2020年度集中開展并完成安全性評價(jià)試驗(yàn)、非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和毒代動(dòng)力學(xué)研究，臨床前研究投入金額較大。2021年1月，HR004獲批開展臨床試驗(yàn)，此后主要開展臨床準(zhǔn)備工作，包括確定臨床試驗(yàn)方案、研究中心、委外研發(fā)機(jī)構(gòu)、醫(yī)院立項(xiàng)、倫理審批等相關(guān)流程性工作，研發(fā)投入較小。2022年1-6月，該管線完成首例病例入組，研發(fā)投入有所上升。

其他項(xiàng)目包括工藝及平臺開發(fā)項(xiàng)目、HR010等處于臨床前研究階段的在研管線，2021年研發(fā)投入金額較大主要系發(fā)行人開展工藝及平臺開發(fā)的投入大幅增加，主要包括細(xì)胞封閉工藝開發(fā)、病毒工藝平臺開發(fā)、抗體開發(fā)等。2021年度，發(fā)行人發(fā)展了CAR-T生產(chǎn)的模塊化封閉培養(yǎng)操作工藝，將生產(chǎn)過程中操作步驟劃分模塊，實(shí)現(xiàn)了每個(gè)模塊全封閉化操作，物料、中間品、廢棄物以及產(chǎn)品的加注、去除和轉(zhuǎn)移均通過無菌接管技術(shù)實(shí)現(xiàn)，降低污染風(fēng)險(xiǎn)，提高產(chǎn)品質(zhì)量控制。同年發(fā)行人符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)化生產(chǎn)基地金山生產(chǎn)基地正式啟用，廣泛運(yùn)用上述工藝，當(dāng)年工藝及平臺開發(fā)的投入金額較大。

綜上，報(bào)告期內(nèi)，發(fā)行人主要研發(fā)項(xiàng)目研發(fā)投入與研發(fā)進(jìn)展相匹配，費(fèi)用的波動(dòng)具有合理性。

以上信息僅供參考，不構(gòu)成投資建議

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