近期，葛蘭素史克（GSK）宣布終止在細胞與基因治療方向的研發(fā)投入，將戰(zhàn)線轉(zhuǎn)向小核酸藥物的消息，引起業(yè)界熱議。

全球制藥巨頭的舉動，難免不會給醫(yī)藥行業(yè)釋放出信號。但如果從深層次看，GSK之所以會做出這般策略調(diào)整，背后必然有其深意。

【資料圖】

這一深意，既關(guān)乎細胞與基因治療、小核酸藥物兩大熱門領(lǐng)域的發(fā)展，也影響著國內(nèi)相關(guān)藥企管線布局的策略。

一、CGT行業(yè)現(xiàn)狀：同質(zhì)化嚴重、技術(shù)難題待解

實際上，自2022年10月以來，GSK就終止了多項此前敲定合作的細胞與基因治療項目，并積極布局研發(fā)小核酸藥物。

從2019年引進Ionis的兩款在研ASO（反義寡核苷酸）新藥，到2021年引進Arrowhead的治療NASH的RNAi療法ARO-HSD，再到2022年12月引進Wave公司的至少八個寡核苷酸療法，而且交易總額越來越高，從2.62億美元到10億美元再到超過40億美元，GSK對小核酸藥物前景的看好毋庸置疑。

歸其原因，GSK之所以做出這般策略調(diào)整，主要與細胞與基因治療（CGT）技術(shù)特點和行業(yè)現(xiàn)狀有關(guān)。

CGT賽道的火熱程度，可以從資本競相押注，一、二級市場投融資情況中得到答案，這里不再贅述。

不過，CGT賽道是火熱的，又是擁擠的。

以技術(shù)最成熟的CAR-T療法為例。目前全球共有8款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，其中FDA批準了有6款，NMPA批準了2款，而且靶點主要為CD19和BCMA，適應癥主要集中在復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤上，市場競爭激烈。

全球已上市CAR-T產(chǎn)品 來源：各公司官網(wǎng)，產(chǎn)品官網(wǎng)，Bloomberg，國聯(lián)證券研究所

在研管線方面，目前國內(nèi)研發(fā)進度靠前的CAR-T產(chǎn)品，也扎堆于熱門靶點BCMA和CD19，同質(zhì)化不可謂不嚴重，而針對實體瘤適應癥的在研CAR-T產(chǎn)品，又多處于臨床Ⅰ期甚至臨床前階段，最終能否成藥尚待驗證。

歸其原因，一方面是由于BCMA和CD19靶點已經(jīng)相當成熟，成藥概率更高、研發(fā)成本低；另一方面，受限于腫瘤抗原異質(zhì)性、細胞因子風暴（CRS）等問題，CAR-T產(chǎn)品針對實體瘤的療效并不理想，但由于實體瘤的市場空間比血液瘤更大，藥企又不得不努力攻克。

更值一提的是，目前全球獲批的CAR-T產(chǎn)品全部為自體CAR-T，意味著只能治療單一患者，而這種具備“私人定制”屬性的療法，制備成本和治療費用都相當高。

例如，復星凱特的阿基侖賽注射液（Yescarta，奕凱達）和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（Relma-cel，倍諾達）一針的治療費用分別高達120萬元、129萬元。

CAR-T細胞療法尚未被滿足的需求 來源：國聯(lián)證券研究所

正因如此，目前相關(guān)藥企正想方設法開發(fā)出異體CAR-T，也就是“現(xiàn)貨”通用型CAR-T，通過大規(guī)模生產(chǎn)適用于多例患者的治療用細胞，就能大幅降低生產(chǎn)成本和治療費用，像常規(guī)藥物一樣提高藥物可及性。

但無論是擴展到實體瘤，還是解決商業(yè)化難題、開發(fā)異體CAR-T，藥企都需要投入大量的人力、物力、財力，甚至可能出現(xiàn)難以回本的情況。

基于這些因素的考量，GSK選擇放棄細胞與基因治療也在情理之中。

二、小核酸藥物：覆蓋多疾病領(lǐng)域、市場前景好

如前文所述，現(xiàn)階段的細胞與基因治療賽道似乎并不是最佳布局方向。因此，市場前景良好且擁有諸多優(yōu)勢的小核酸藥物，自然能吸引GSK強勢布局。

相較于小分子和大分子等靶向蛋白藥物，小核酸的靶點選擇范圍更廣，理論上可以靶向任何RNA片段，加之新型化學修飾和遞送系統(tǒng)的推出，研發(fā)成功率更高，而且只需要鎖定致病基因序列，早期研發(fā)速度也較快。

根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，目前全球已有14款小核酸藥物獲批上市（不含2款撤市產(chǎn)品），適應癥主要以罕見病為主，藥物類型主要是靶向核酸的ASO（反義寡核苷酸）和siRNA（小干擾RNA）。

臨床階段核酸藥物進度及成分類別分布 截圖來源：Insight數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

不過，目前小核酸藥物的研發(fā)方向，已經(jīng)拓展至慢病領(lǐng)域（如乙肝、糖尿病等）、傳染病和腫瘤領(lǐng)域。未來一旦在這些領(lǐng)域有藥品成功推出，市場空間無疑將成幾何倍數(shù)放大。

例如，瑞博生物就有一款針對2型糖尿病的在研ASO藥物RBD4988，目前已完成兩項Ⅱ期臨床試驗，另外還有針對乙肝的GalNAc綴合的siRNA藥物RBD1016，可以覆蓋中國以及歐美乙肝患者中占絕大多數(shù)的A-E基因型乙肝患者，目前已處于II期臨床。

除此以外，由于小核酸藥物是直接從上游對蛋白質(zhì)表達直接進行調(diào)控，克服了靶向蛋白藥物會產(chǎn)生耐藥性的問題，并且具有治愈疾病的潛力，有望達到“治標治本”的效果。

小核酸藥物相比蛋白質(zhì)靶向藥物具有顯著優(yōu)勢 資料來源：平安證券研究所

從銷售情況看，由于CAR-T產(chǎn)品治療費用高且市場競爭激烈，導致銷售表現(xiàn)出現(xiàn)分化。

相較之下，目前上市的小核酸藥物大多都能保持正增長態(tài)勢，而且還誕生了小核酸藥物領(lǐng)域的第一款“重磅炸彈”——由Lonis和Biogen合作開發(fā)的的Spinraza（nusinersen、諾西那生鈉），用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）。

Spinraza的首年治療成本為70.8萬美元，被稱為“世界上最貴的小核酸藥物”，但并不妨礙其自2016年上市以來實現(xiàn)銷售快速增長，2019年全球銷售額高達20.97億美元，2020年、2021年也分別達到20.52億美元、19.05億美元。

截圖來源：Insight數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

值得一提的是，諾西那生鈉是中國目前唯一獲批的小核酸藥物，也是國內(nèi)首個獲批治療SMA的藥物，21年度醫(yī)保談判從一支70萬元降至3萬元以內(nèi)的正是它。在國內(nèi)，自2019年獲批以來 Spinraza保持快速增長態(tài)勢，2020年、2021年增速分別達到851.73%、69.16%，且短短四年間銷售額從516.5萬元飆升至2022年上半年的2.69億元（同比增長224.1%）。

種種跡象表明，屬于小核酸藥物的時代正在到來，而且有望開啟繼小分子藥、抗體藥物之后的第三次藥物浪潮。

三、角逐小核酸藥物賽道，騰盛博藥、圣諾醫(yī)藥、瑞博生物……

除了GSK強勢布局以外，國內(nèi)還有不少藥企也在搶灘布局小核酸藥物。

現(xiàn)階段，乙肝、腫瘤和眼科領(lǐng)域已經(jīng)成為小核酸藥物的熱門研發(fā)方向，且藥物類型主要為RNAi和ASO。

以乙肝領(lǐng)域為例。乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的傳染病，乙肝患者還可能發(fā)展為肝硬化和肝癌。據(jù)統(tǒng)計，我國約有8000萬HBV攜帶者，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬-3000萬例。

目前主流的乙肝治療藥物是核苷類藥物（恩替卡韋、替諾福韋等）和干擾素，但都未能實現(xiàn)乙肝功能性治愈（即HBsAg清除），患者仍需要終身服藥。

好在，經(jīng)過現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)驗證，小核酸藥物對降低HBsAg有效，且聯(lián)合療法效果更佳。

針對乙肝領(lǐng)域，全球研發(fā)進度最快的為GSK和Ionis共同研發(fā)的Bepirovirsen（GSK836），目前已處于Ⅲ期臨床，能夠在抑制HBsAg蛋白表達的同時，通過TLR8刺激免疫應答，激活免疫系統(tǒng)清除血液循環(huán)系統(tǒng)中的病毒。

根據(jù)Ionis/GSK在EASL 2022上發(fā)表的BepirovirsenⅡ期B-Clear研究數(shù)據(jù)顯示：針對接受核苷治療的患者，在完成24周治療時達到28%的臨床治愈率；針對沒有接受核苷治療的患者，在完成24周治療時達到29%的臨床治愈。

此前，騰盛博藥在APASL 2023會議上公布了BRII-835與BRII-179聯(lián)合療法用于治愈HBV感染Ⅱ期研究取得了積極的中期結(jié)果：與單獨使用BRII-835或BRII-179相比，聯(lián)合療法誘導了更強的抗乙肝表面抗原（HBsAg）的抗體反應，并改善了HBsAg特異性T細胞應答。

騰盛博藥 @APASL 2023 截圖來源：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

其中，BRII-835是一種經(jīng)皮下注射給藥的靶向HBV病毒RNA的siRNA藥物，已被證明可阻斷病毒轉(zhuǎn)錄、減少病毒蛋白和減輕免疫抑制，也是首個進入臨床的采用增強型穩(wěn)定化學+（ESC+）技術(shù)的siRNA，可增強穩(wěn)定性并最大程度地降低脫靶效應，從而可提升治療效力。

在市場空間更為廣闊的腫瘤領(lǐng)域，據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，中國企業(yè)參與了7個臨床階段項目。進展最快的4個II期臨床階段項目中，僅圣諾醫(yī)藥/香雪制藥的科特拉尼（STP705）屬于siRNA藥物，正在推進治療原位鱗狀細胞癌（isSCC）和基底細胞癌（BCC）兩種非黑色素瘤皮膚癌的臨床試驗。

國內(nèi)企業(yè)參與的臨床階段核酸藥物 截圖來源：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

2022年8月，圣諾醫(yī)藥報告了STP705對BCC患者進行的II期臨床研究，結(jié)果顯示在最佳臨床劑量180μg下的5名患者，實現(xiàn)了100%的組織學清除，實現(xiàn)完全清除(CR)，表明該療法的潛在可行性。

另外，2022年12月關(guān)于STP705治療isSCC的IIb期研究的中期報告結(jié)果顯示，作為研究的主要終點，32名接受STP705治療的患者中，大多數(shù)（78%）達到了組織學上的清除，即腫瘤細胞完全組織學清除。

IIb期臨床試驗結(jié)果

根據(jù)Sirnaomics創(chuàng)始人陸陽博士表示，isSCC的IIb期研究和BCC的II期研究的最新結(jié)果顯示了STP705的療效，沒有任何藥物相關(guān)的不良事件（AEs）和嚴重不良事件（SAEs），明確驗證了STP705治療非黑色素瘤皮膚癌的廣泛潛力。

眼科領(lǐng)域方面，弗若斯特沙利文預計中國眼藥市場規(guī)模將以16%的CAGR從2019年的28億美元增長至2024年的59億美元，增長水平遠超全球。

根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，全球已有超過50個與眼科相關(guān)的小核酸臨床進行中，適應癥主要集中在干眼癥、青光眼或高眼壓癥等，進展最快的5款均已開展III期臨床或II/III期臨床。

瑞博生物的靶向Caspases 2視神經(jīng)保護的siRNA藥物RBD1007，首個開發(fā)的臨床適應癥為尚無臨床標準治療的非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION），目前正在開展Ⅲ期臨床，針對青光眼適應癥的研發(fā)已處于Ⅱ期臨床。

RBD1007適應癥在研進度

四、結(jié)語

總結(jié)來看，GSK放棄CGT，并不意味著這一領(lǐng)域就沒有投資機會，關(guān)鍵就在于藥企能否解決好實體瘤、商業(yè)化和開發(fā)異體CAR-T等難題。

同樣地，全球藥企也仍要進一步驗證小核酸藥物在乙肝、眼科和腫瘤領(lǐng)域的成藥性，才能開拓更大的市場空間。就看哪家藥企的速度更快了。

（完）

本文所寫的內(nèi)容，不同投資者有不同的看法，難念存在爭議性。由于粽哥閱歷所限，如有不足之處，還請批評指正，多多擔待。

本文所提個股，不做投資買賣建議，僅供參考，不喜勿噴。

$藥明巨諾-B(02126)$$騰盛博藥-B(02137)$$圣諾醫(yī)藥-B(02257)$

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