你可能再也找不出一家，如FDA一般，擁有世界級權(quán)威和聲望的同時，質(zhì)疑與謾罵纏身的公權(quán)機(jī)構(gòu)了。

(資料圖片僅供參考)

既以全球最嚴(yán)格、體系最完勝的藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)而著稱，成為全球醫(yī)藥監(jiān)管的風(fēng)向標(biāo)，也有無數(shù)“黑歷史”。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA平均每11.7年就有三種已批準(zhǔn)的藥物因安全性問題被停止上市。

最近的黑歷史，或許要屬阿爾茲海默癥新藥Aduhelm。FDA頂著專家咨詢委員會全盤否定的壓力放行，而不到一年，Aduhelm就因效果存疑、治療費(fèi)過高而走向退市深淵……

既得利益者的重重阻饒，急切尋求新藥治病的洶涌民意，圍繞金錢、權(quán)力、疾病與生命，F(xiàn)DA需要再三權(quán)衡。

相比之下，F(xiàn)DA背后的智囊團(tuán)——FDA專家咨詢委員會，需要考慮的就簡單許多。

他們的核心標(biāo)準(zhǔn)只有一個，那就是以患者為中心，永遠(yuǎn)銘記制藥的初衷是為了人。

也是如此，F(xiàn)DA專家咨詢委員會給出的意見，時不時也會與FDA的想法相左，大唱反調(diào)。

大部分情況下，委員會還是會影響FDA的決策?？梢哉f，正是在FDA專家咨詢委員會的協(xié)同下，F(xiàn)DA能夠不斷調(diào)整，為美國的創(chuàng)新藥打造一個自由與嚴(yán)謹(jǐn)同在的研發(fā)環(huán)境。這于當(dāng)下國內(nèi)創(chuàng)新藥的發(fā)展與監(jiān)管，也不失為一重要啟示。

/ 01 /被FDA質(zhì)疑的Polivy

新藥上市向來不是一件容易的事情。

最近，F(xiàn)DA就給羅氏的CD79b ADC藥物Polivy潑了一盆冷水。三期臨床雖達(dá)到了終點(diǎn)，但FDA質(zhì)疑Polivy三期臨床數(shù)據(jù)不足以支撐其獲批上市。

FDA的質(zhì)疑并不意味著Polivy獲批無望，但其上市之路必然不會太順利。

實(shí)際上，Polivy并不算是一款新藥，早在2019年P(guān)olivy就獲得FDA批準(zhǔn)，用于二線治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(LBCL)。

不過，鑒于LBCL二線治療高手云集且想象空間有限，Polivy銷售并不算理想，2022年收入僅為5億美元。

為了獲得更大的想象空間，羅氏意在用Polivy替換當(dāng)前LBCL一線療法R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）中的長春新堿（O）。

按照杰富瑞分析師測算，如果進(jìn)攻一線療法之路順利，Polivy的銷售峰值將達(dá)到20億美元。不過，Polivy的擴(kuò)張之路遇到了最大的阻礙，即FDA對Polivy一線治療LBCL的三期臨床數(shù)據(jù)表示質(zhì)疑。

首先，F(xiàn)DA表示，與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療對照組相比，Polivy給患者帶來的PFS（無進(jìn)展生存期）獲益不明顯。

在這項(xiàng)名為POLARIX的三期試驗(yàn)中，相比對照組，Polivy組1年和2年的PFS率改善分別為4.1%和6.5%，實(shí)驗(yàn)組和對照組的PFS率的差異并不大。因此，F(xiàn)DA認(rèn)為Polivy帶來的PFS改善是否具有臨床意義，有待商榷。

其次，與對照組相比，Polivy組缺乏OS（總生存期）改善。

在最終的OS分析中，中位隨訪39.7個月時間后，Polivy組未能證明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OS獲益。更糟糕的是，試驗(yàn)中最大的患者亞組，DLBCL NOS亞型患者的HR=1.02（風(fēng)險(xiǎn)比）。

風(fēng)險(xiǎn)比是評估試驗(yàn)組與對照組相比，發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)的比值。HR大于1意味著，相比標(biāo)準(zhǔn)治療，Polivy組方案的療效更差，增加了2%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

也就是說，Polivy可能會給這部分患者帶來反作用。

最后，F(xiàn)DA表示，這項(xiàng)研究中的其他終點(diǎn)指標(biāo)，雖有支持作用，但仍有局限性。

EFS（無事件生存期）結(jié)果雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但2年獲益程度僅為6.2%，獲益較為有限。而CR（完全緩解）率，p值為0.1557。通常情況下，0.05的p值被認(rèn)為是可接受錯誤的邊界水平。而在該統(tǒng)計(jì)中，p值為0.1557，這也就意味著CR率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不過，不管怎么說，這項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)還是達(dá)到了臨床終點(diǎn)，只不過數(shù)據(jù)沒那么好。那么。到底批不批，F(xiàn)DA也犯起了選擇困難癥。

/ 02 /被FDA委員會力挺的Polivy

藥品監(jiān)管涉及的學(xué)科眾多，有時候面對紛繁復(fù)雜的新藥，監(jiān)管部門也會顯得力不從心。所以，面對一些拿不定主意的案例時，F(xiàn)DA就會求助“智囊團(tuán)”專家咨詢委員會。

專家咨詢委員則以聽證會的形式，就FDA糾結(jié)或存有爭議的問題進(jìn)行公開討論和投票表決，來向FDA提出建議。雖然“智囊團(tuán)”的結(jié)論不具法律效力，但FDA基本上不會違背外部專家組投票的結(jié)果。

這一次，關(guān)于是否批準(zhǔn)Polivy用于LBCL一線治療，F(xiàn)DA向咨詢委員會發(fā)出了求助。

3月9日，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會以11票對2票的投票結(jié)果，支持Polivy替代長春新堿成為LBCL一線組合療法中一部分。

這種支持，與FDA對Polivy的質(zhì)疑形成了鮮明的對比。那么，咨詢委員會為何會以高票支持Polivy呢？答案，或許在于Polivy真正滿足了未滿足的臨床需求。

雖然從PFS數(shù)據(jù)上來看，Polivy給患者帶來的獲益并不算太明顯，但不可否認(rèn)這一臨床試驗(yàn)的確獲得了積極的結(jié)果。

要知道，在過去的20多年里，研究人員嘗試過多種藥物來提高LBCL一線治療的臨床數(shù)據(jù)，但幾乎都以失敗告終。所以，這次Polivy的臨床數(shù)據(jù)，哪怕只獲得了微小的勝利，在LBCL一線治療領(lǐng)域也頗具意義。

關(guān)于FDA質(zhì)疑PFS數(shù)據(jù)，希望看到OS數(shù)據(jù)的顧慮，咨詢委員會的考量是，如果等到OS數(shù)據(jù)出爐，可能還需要大約10年時間。在這期間，那些期望降低2年內(nèi)疾病進(jìn)展的患者無藥可用。并且，若10年后數(shù)據(jù)證明Polivy具有價(jià)值，那么會讓不少患者錯過一款更有效的藥物，耽誤患者的治療。

對于咨詢委員會來說，一款藥物如果能夠治愈更多的患者，那就算是一場勝利。

此外，Polivy能夠獲得咨詢委員會專家們的支持，在于其能夠減少患者對后續(xù)治療的需求。

LBCL是一種極易復(fù)發(fā)的血液腫瘤，高達(dá)40%的患者在初始治療后難以治愈或出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前針對這些復(fù)發(fā)患者可用的治療手段并不多，預(yù)后也并不好。因此，藥物能否減少治療后的復(fù)發(fā)，也是專家委員會頗為在意之處。

在原本的一線治療方案中，有30.3%的患者需要進(jìn)行后續(xù)治療，而在Polivy治療組，這一數(shù)字為22.5%。

在咨詢委員會看來，改善LBCL護(hù)理，可能需要從看似很小的增量開始，但要像Polivy具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

當(dāng)然，咨詢委員會的支持并不代表Polivy一定能夠獲批，最終的決定權(quán)，還是在FDA手上。但在大部分情況下，F(xiàn)DA的決定還是與咨詢委員會的決定相同。

有咨詢委員會的撐腰，Polivy獲批的幾率會更大一些。

/ 03 /FDA咨詢委員會的算盤

Polivy最終能否獲批，答案預(yù)計(jì)將在一個月后揭曉。

而圍繞著Polivy的質(zhì)疑與支持，讓我們看到了FDA咨詢委員會在新藥評審方面的態(tài)度。很簡單，即藥物能否為患者帶來真正的獲益，即使有限。

對待能夠真正給患者帶來臨床獲益的藥物，委員會的態(tài)度就是支持。比如，當(dāng)初新冠疫情伊始，面對從未運(yùn)用到人類身上的mRNA疫苗技術(shù)，委員會就全體投了通過票。

通過的原因也很簡單，委員會認(rèn)為mRNA疫苗收益大于風(fēng)險(xiǎn)。后來的事也證明了，F(xiàn)DA專家咨詢委員會當(dāng)時的決議是正確的。

而對待那些患者獲益不明的藥物，委員會的態(tài)度也很明確，就是拒絕。

比如，針對渤健的阿爾茨海默癥藥物aducanumab。在聽證會上，委員會圍繞四個討論aducanumab效果的問題進(jìn)行了投票，最終結(jié)果都認(rèn)為aducanumab不能給患者帶來臨床獲益，因此，委員會也對這款藥物提出了反對上市的建議。

在FDA罔顧委員會建議，為aducanumab開了綠燈后，委員會認(rèn)為FDA的決定在科學(xué)和臨床方面都是站不住腳的，甚至有三位委員會專家憤然離職。

從上述案例，我們不難發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA咨詢委員會堅(jiān)守的原則，是以患者為中心、滿足臨床未滿足需求。

“滿足臨床未滿足需求”，這句話說起來容易，也可以出自任何人之口，但真正能夠了解并引領(lǐng)創(chuàng)新藥潮流的可能是FDA、委員會中為數(shù)不多的幾個人。而比他們更具權(quán)威的是真實(shí)的臨床用藥數(shù)據(jù)，選擇適合的患者、適合的適應(yīng)癥，確保藥物的有效性、安全性，這是所有創(chuàng)新藥企的最高使命。

制藥的目的是為患者服務(wù)，目前，國內(nèi)醫(yī)藥政策持續(xù)收緊、標(biāo)準(zhǔn)一再提高，持續(xù)向FDA等制藥領(lǐng)域最高監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)靠攏。

但實(shí)際上，除了嚴(yán)格這一標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA專家咨詢委員會面對新藥松弛有度的態(tài)度，對于我們或許也有一定的借鑒意義。

在今年召開的兩會上，有藥企便建言，希望在藥品審批無先例可參照時，可以組建專家顧問團(tuán)隊(duì)，公開透明地討論和辯論，最終通過專家投票的方式給出建議，CDE再酌情決定。

這不難理解，在藥企眼中，當(dāng)下正處于萌芽階段的創(chuàng)新藥，不僅需要嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，也需要溫柔的鼓勵。

當(dāng)然，一切的前提是，以患者為中心，滿足臨床未滿足需求。

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