通常來說，在港股生物醫(yī)藥板塊，若一家藥企的研發(fā)管線扎堆于PD-1等紅海領(lǐng)域，投資者對其的估值預(yù)期或趨于保守，因?yàn)樵鸭t海市場意味著未來產(chǎn)品商業(yè)化面臨的競爭較為激烈。

但若一家公司反其道而行之，一心專研冷門靶點(diǎn)藥物，市場的反應(yīng)同樣不會(huì)很熱烈，因?yàn)檫@意味著研發(fā)門檻高，商業(yè)化前景不明。加科思作為港股生物醫(yī)藥板塊中專研冷門靶點(diǎn)藥物的尚未盈利的18A公司，其上市以來的估值波動(dòng)，正反映了投資者對這類創(chuàng)新藥企的投資態(tài)度。

智通財(cái)經(jīng)APP觀察到，6月8日，加科思-B(01167)宣布其自主研發(fā)的PARP7抑制劑JAB-26766在中國獲批新藥臨床試驗(yàn)申請(IND)，將在中國開展I/IIa期晚期實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)。

【資料圖】

由于目前PARP7抑制劑在全球只有一個(gè)同類項(xiàng)目處于臨床I期，也就是說加科思在該靶點(diǎn)藥物的研究處在全球前列。但市場給出積極反映。6月8日，公司股價(jià)收跌1.38%，次日僅收漲0.87%。6月12日，公司股價(jià)盤中一度跌至5.32港元，距今年3月的股價(jià)高點(diǎn)10.48港元，區(qū)間累跌49.24%。也就是說，加科思在三個(gè)月時(shí)間股價(jià)出現(xiàn)腰斬。

年虧近4億，稀缺產(chǎn)品預(yù)計(jì)年底申請上市

加科思之所以能在上市時(shí)便被不少機(jī)構(gòu)和投資者看好，在于其研發(fā)管線與眾多未盈利生物藥企表現(xiàn)出的“稀缺性”。加科思的管線研發(fā)方向是被譽(yù)為“史上最難成藥的原癌基因RAS家族”。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，RAS基因突變是多種癌癥類型的遺傳驅(qū)動(dòng)因素，包括大腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)、肺腺癌、黑色素瘤和某些血液系統(tǒng)癌癥等。RAS 家族蛋白主要分為三類：KRAS、HRAS 和 NRAS，其中KRAS突變最常見。

KRAS作為RAS家族中最常出現(xiàn)的亞型，I/II期CodeBreaK100研究公布的2年隨訪結(jié)果顯示，KRAS基因突變約占RAS基因突變總數(shù)的85%。

在人類癌癥中，KRAS基因突變出現(xiàn)在接近90%的胰腺癌中、30-40%的結(jié)腸癌中、17%的子宮內(nèi)膜癌中以及15-20%的肺癌中(大多為非小細(xì)胞肺癌)。此外，KRAS在膽管癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等多種癌癥類型中也有出現(xiàn)基因突變。

值得一提的是，從發(fā)現(xiàn)KRAS基因至今已過去30多年，但全球范圍內(nèi)能有效對付它的方法仍然處在臨床研究(或臨床前研究)之中。

但在加科思上市時(shí)，其對于KRAS信號通路的研究，便領(lǐng)先于國內(nèi)同行。所以KRAS通路產(chǎn)品的后續(xù)研發(fā)進(jìn)展顯然成為投資者的關(guān)注焦點(diǎn)。

從目前加科思的研發(fā)管線來看，JAB-21822(格來雷塞)便是其針對KRAS G12C這款靶點(diǎn)的藥物，也是加科思最早的一款藥物。從公司此前披露的產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，在藥物的有效性和安全性上，格來雷塞的ORR為53.3%，DCR接近100%。從藥物的作用機(jī)理來看，加科思把部分化合物做成偏堿的分子，因此讓KRAS G12C對胃腸的損傷非常小，胃腸道毒性明顯低于競品。

從安全性數(shù)據(jù)上看，加科思和安進(jìn)數(shù)據(jù)接近，但在“任意副作用造成試驗(yàn)中斷”這一指標(biāo)上，安進(jìn)發(fā)生率為4%，加科思為0。

從開發(fā)進(jìn)度來看，該產(chǎn)品已在去年12月被納入“突破性治療品種”，目前已經(jīng)到了關(guān)鍵性的三期臨床，預(yù)計(jì)于今年底報(bào)送上市申請，2024年上市。

也就是說，距加科思正式進(jìn)入“造血時(shí)代”還有1年時(shí)間。在這關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)，現(xiàn)金流情況顯然是投資者較為關(guān)注的。從公司披露的2022年年報(bào)來看，去年全年，加科思年內(nèi)凈虧損較2021年擴(kuò)大23.47%，達(dá)到3.72億元;當(dāng)期經(jīng)營活動(dòng)現(xiàn)金流凈流出2.92億元。

不過截至2022年期末，公司賬上現(xiàn)金及銀行余額還有12.99億元，即使按去年凈虧損計(jì)算，也足夠加科思“燒”3年半，所以在現(xiàn)金流方面，公司還是有較高的安全邊際。

只是，從加科思的開發(fā)策略來看，其顯然不是計(jì)劃僅靠JAB-21822來支撐公司商業(yè)化。既然致力于深入稀缺管線研發(fā)，多元化的產(chǎn)品線自然不可或缺，此次披露的PARP7抑制劑便是其一。

坐擁稀缺管線但遠(yuǎn)水不解近渴

此次獲批IND的產(chǎn)品JAB-26766是加科思的一款PARP7靶點(diǎn)的早期管線產(chǎn)品。

從該靶點(diǎn)的商業(yè)化潛力來看，PARP領(lǐng)域一直是人們研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。在2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)獲批的 PARP抑制劑 —奧拉帕利，PARP抑制劑是首款根據(jù)合成致死原理研發(fā)的抗癌藥，目前全球已有6款PARP抑制劑藥物獲批問世，2020年全球市場規(guī)模已超過31.35億美元。

數(shù)據(jù)顯示，2022年全球PARP抑制劑市場超過55.1億美元。根據(jù)FMI預(yù)測，PARP抑制劑市場的需求預(yù)計(jì)將超過84.3億美元，在2022-2026年預(yù)測期內(nèi)以11.2%的復(fù)合年增長率增長。

PARP酶家族亞型眾多，下一代抑制劑主要針對其家族的各個(gè)亞型，同時(shí)開發(fā)新適應(yīng)癥(腦轉(zhuǎn)移癌癥、自免疾病等)，PARP7便是其中之一。

PARP7已被證明在腫瘤中過度活躍并在癌細(xì)胞存活中起關(guān)鍵作用，抑制PARP7可有效抑制癌細(xì)胞生長，恢復(fù)干擾素信號，有效防止癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)。

然而，開發(fā)PARP7或其它PARPs選擇性抑制劑的主要障礙，是PARP催化中的高結(jié)構(gòu)保守域。雖然序列同源性只有大約50%，但它們的結(jié)構(gòu)是高度保守的，特別是在NAD+結(jié)合位點(diǎn)(大多數(shù)PARP抑制劑的主要結(jié)合位點(diǎn))。以至于目前PARP7抑制劑在全球只有一個(gè)同類項(xiàng)目處于臨床I期。

從全球范圍的研發(fā)進(jìn)展來看，PARP7抑制劑的開發(fā)尚處早期，即使加科思產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度穩(wěn)定，短期內(nèi)也無法實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

從研發(fā)管線的情況來看，除了有望最快實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的JAB-21822外，加科思研發(fā)管線內(nèi)臨近商業(yè)化的便是SHP2抑制劑JAB-3312。目前來看，JAN-3312不僅用藥劑量更小，并且可以采用非間歇性給藥模式，使得JAB-3312具備提升藥效和降低毒性等優(yōu)勢，具備更高成藥性的可能。

但去年12月，賽諾菲宣布將曾以5.5億美元購入的SHP2抑制劑RMC-4630的所有全球權(quán)利歸還給Revolution。雖然賽諾菲并未解釋退貨原因，但外界普遍推測是因?yàn)镵RAS G12C抑制劑Lumakras聯(lián)合RMC4630的效果并未較Lumakras單藥展現(xiàn)出優(yōu)越性，由此打破了此前市場關(guān)于SHP2與KRAS G12C抑制劑的搭配從而實(shí)現(xiàn)1+1>2的聯(lián)想。也正是因此，市場SHP2抑制劑的期待值，隨著組合療法的想象空間的逐漸縮水而減少，這或許在一定程度影響后續(xù)JAN-3312的商業(yè)化。

實(shí)際上按照臨床項(xiàng)目數(shù)量統(tǒng)計(jì)，目前加科思出海臨床項(xiàng)目，僅次于百濟(jì)、恒瑞等大藥企。但由于目前公司尚未有產(chǎn)品正式落地，因此這些產(chǎn)品未來能否為加科思帶來高估值和高回報(bào)依舊是個(gè)未知數(shù)，而這也是公司估值波動(dòng)不定的主要原因之一。

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