《科創(chuàng)板日報》8月27日訊（記者 徐紅 實習記者 張真）“一年只需注射兩針即可獲得降脂療效”，血脂管理的創(chuàng)新療法也來到了中國。

日前，諾華中國宣布，其長效降脂藥Inclisiran（英克司蘭鈉注射液，商品名：樂可為）已獲得國家藥監(jiān)局批準上市，作為飲食的輔助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異常患者的治療。

作為全球首款，也是目前唯一一款靶向PCSK9、用于降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）的小干擾核酸（siRNA）藥物，Inclisiran的出現(xiàn)改變了降脂藥的既往用藥模式，因此其上市中國同樣引發(fā)了業(yè)界的廣泛關注。

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特別是隨著國產PCSK9抑制劑的陸續(xù)獲批，Inclisiran極具優(yōu)勢的給藥頻率是否會對其他PCSK9抗體形成沖擊，這也成了很多人的關心所在。

▌“一針管半年”，降脂新星速成爆款

Inclisiran最初由小核酸龍頭美國阿蘭姆公司（Alnylam）所研發(fā)。后者自2002年成立之初就一直專注于RNAi療法的開發(fā)，伴隨著這個領域從初生到成長，一直引領著RNAi革命。

2013年，Alnylam將Inclisiran的全球開發(fā)、制造和商業(yè)化權利獨家許可給The Medicines Company。據合作協(xié)議，Alnylam有權從后者處獲得總計1.8億美元的里程碑付款，并將根據Inclisiran的全球凈銷售額獲得20%的分成。

2019年，出于對產品管線的看好，諾華又以97億美元的“天價”收購The Medicines Company，從而獲得了Inclisiran的全部權益。此后，Inclisiran在2020年和2021年先后獲歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，用于治療成人高膽固醇血癥或混合型血脂異常。

上市后，Inclisiran迅速放量。諾華財報顯示，2022全年Inclisiran銷售額為1.12億美元，同比大漲833%；2023年上半年，其銷量漲近3倍（+293%），銷售額達到1.42億美元，由此躋身諾華公司2023年Q2單季十大業(yè)績增長引擎之一。

據諾華分析，Inclisiran與其心衰藥物沙庫巴曲+纈沙坦鈉片（商品名：Entresto）的放量速度基本一致，而后者作為諾華最暢銷的藥物之一，在去年的銷售額已經超過46億美元。

今年7月，諾華公司宣布，F(xiàn)DA已經批準對Inclisiran進行說明書更新，其適應癥被擴大到LDL-C升高且合并其他心血管風險因素（如高血壓、糖尿?。┗颊叩囊患夘A防。

隨著適應癥范圍的擴展，加上中國上市，Inclisiran的市場潛能有望得到進一步激發(fā)。瑞士信貸預測，到2024年，Inclisiran的全球年銷售額將達到11.3億美元；GlobalData則估計，2027年Inclisiran銷售額有望達到25億美元。

▌信達、恒瑞等紛紛入局，PCSK9抑制劑賽道熱度攀升

近年來，隨著人們生活水平的提高，居民不健康的飲食及生活方式愈發(fā)突出，中國人群血脂水平越來越高。

其中，以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）或膽固醇升高為特點的血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的重要危險因素；因此降低LDL-C水平，可顯著減少ASCVD的發(fā)病及死亡危險。

除生活方式干預外，藥物治療是控制血脂異常的重要手段。目前我國降脂藥物治療仍是以他汀類藥物為一線治療方案，其他降脂治療藥物還有貝特類、煙酸類、膽固醇吸收抑制劑等。

但是，在經過以上藥物治療后，仍有不少患者的血脂水平不能達標，因此臨床上就需要更安全、更強效的降脂藥物。

PCSK9抑制劑正是近些年來在降脂領域冉冉升起的新星。PCSK9抑制劑全稱為前蛋白轉化酶枯草溶菌素9/kexin9型（PCSK9）抑制劑，主要通過抑制PCSK9，可阻止LDL受體降解，促進LDL-C的清除，降低血漿內LDL-C水平。

目前國內總共有4款PCSK9抑制劑藥物已經獲批，除了諾華的Inclisiran以外，還有安進的依洛尤單抗（瑞百安，Evolocumab）、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（波立達，Alirocumab），以及剛于今年8月16日剛獲批的信達生物（01801.HK）的托萊西單抗（商品名：信必樂?）。其中Inclisiran屬于核酸類藥物，而其余三者都是單克隆抗體。

因為看好PCSK9藥物的巨大市場空間，國內外還有越來越多的企業(yè)正在加入。僅國內，就有多款PCSK9單克隆抗體處于NDA申請階段，包括君實生物（688180.SH）的昂戈瑞西單抗（JS002）、康方生物（09926.HK）的伊努西單抗（AK102）以及恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）的瑞卡西單抗（SHR-1209）。

此外，還有多家藥企的PCSK9 siRNA療法進入了臨床階段，包括瑞博生物、圣因生物、大睿生物等。其中，瑞博生物的RBD7022注射液是國內首款靶向PCSK9的siRNA藥物，用于治療高血脂癥，目前處于臨床I期試驗階段。

▌PK抗體，Inclisiran優(yōu)勢幾何？

信達先行，君實、恒瑞等緊隨其后，隨著國產各家產品的陸續(xù)獲批上市，有觀點認為，國內PCSK9抑制劑即將迎來爆發(fā)階段。

據了解，用藥頻率低、依從性好是PCSK9抑制劑的一個共同優(yōu)勢。以最早在國內獲批的依洛尤單抗和阿利西尤單抗為例，兩者分別是每月一次和每兩周皮下注射一次，因此比起需要天天服用的口服制劑依從性更高；而信達生物托萊西單抗也有2、4、6周三種療法。

不過，Inclisiran是每年用藥兩次，屬于超長效PCSK9抑制劑，因此具有更高的依從性，也是一眾PCSK9抑制劑中的“異類”。

泰康資產投資總監(jiān)段錚向《科創(chuàng)板日報》記者解釋稱，像Inclisiran這樣的小核酸藥物是通過基因“沉默”或抑制特定致病基因的表達來治療疾病，因此屬于基因治療的一種，“而基因治療的重要優(yōu)勢之一就是給藥頻率，例如血友病患者每兩天打一針八因子，但如果是基因治療就是五年打一針，甚至更久?！彼f。

“打一針管半年”，那么，Inclisiran這樣極具優(yōu)勢的給藥頻率是否會對其他PCSK9抗體造成沖擊？對此，段錚也回復記者稱，“這個問題現(xiàn)在下結論還為時過早”。

“不過，我們覺得從小分子到大分子再到基因治療，這會是行業(yè)發(fā)展的趨勢。每個階段占主導地位的治療方法占據成本、渠道以及確定性的優(yōu)勢，通過擴大可及性賺一波。其中不能被滿足的臨床需求留給了成本更高，療效不太確切的下一代產品。以淋巴瘤的治療為例，化療、靶向治療以及細胞治療各有優(yōu)勢，但是市場規(guī)模依次減小，價格依次升高。如果細胞治療哪一天能夠降到靶向藥的價格區(qū)間，那么臨床的選擇也就很明確了?！彼f。

雖然不像動輒百萬的細胞治療產品，不過相較其他降脂藥，目前Inclisiran的售價仍然處于較高水平，按照國外定價大概是2.3萬元一針，全年花費大約需5萬元，作為慢性病用藥可及性仍然較低。

相較之下，對于已經實施藥品帶量集采的他汀類藥物，通常每年治療費用不超過200元；而依洛尤單抗和阿利西尤單抗均已納入醫(yī)保，價格都在300元/針左右，全年治療費用在7000元-10000元左右。

“另外，總體來講基因治療風險會更大。作為全新機制的小干擾RNA藥物，Inclisiran的長期安全性需要臨床數(shù)據支持。為此，諾華也開展了多個相關臨床研究?！倍五P告訴記者。

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