人們所廣為談?wù)摬⒕劢沟摹熬珳梳t(yī)學(xué)”，究竟需要怎樣的創(chuàng)新？

在老齡化趨勢下，腫瘤、心腦血管等疾病給普通人帶來了較大健康與經(jīng)濟負擔(dān)。針對疾病病因的復(fù)雜性，精準醫(yī)學(xué)能夠制定有效的健康干預(yù)和治療策略，它不但體現(xiàn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然趨勢，也代表了臨床發(fā)展的主要方向。

【資料圖】

“精準醫(yī)學(xué)主要分成精準診斷、精準治療和精準預(yù)防三個部分。”日前，在一場由復(fù)旦管院舉辦的“創(chuàng)·在上?！贝笾行∑髽I(yè)融通科創(chuàng)論壇暨“無科創(chuàng)，無未來”復(fù)旦管院科創(chuàng)走進嘉定活動上，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長、遺傳工程國家重點實驗室主任、粵港澳大灣區(qū)精準醫(yī)學(xué)研究院執(zhí)行院長林鑫華教授接受了記者的采訪，他認為，精準醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)之間不一樣的地方在于：精準醫(yī)學(xué)可以通過精準優(yōu)化診療效果，避免浪費大量的醫(yī)療資源；減少一些無效或者過度的醫(yī)療。

第一財經(jīng)：人類遺傳學(xué)方面，基礎(chǔ)研究解決哪些問題？

林鑫華：基礎(chǔ)研究不全是為了應(yīng)用，非應(yīng)用導(dǎo)向的基礎(chǔ)研究純粹是好奇心驅(qū)動，即對生命現(xiàn)象感興趣。比如，思考為什么有的昆蟲長了那么多翅膀，這究竟是如何在進化過程中形成的？等等。但隨著社會發(fā)展，當(dāng)下許多科學(xué)家會以社會所需去定位自己的基礎(chǔ)研究方向。

生物學(xué)中很多的生命現(xiàn)象，其實是與人類疾病機制類似的。我們都會在其中發(fā)現(xiàn)基因?qū)π螒B(tài)形成和行為模式的影響。傳統(tǒng)的遺傳學(xué)是從孟德爾發(fā)現(xiàn)豌豆的表型開始，逐漸發(fā)展到現(xiàn)代遺傳學(xué)基因修飾技術(shù)，更需要科學(xué)家搞清楚基因?qū)?yīng)的表型、形態(tài)形成、早期發(fā)育模式，包括器官發(fā)育，其所必須具備的基因功能等，這需要通過模式生物的研究去完成，進一步為人類健康打下基礎(chǔ)。

那么，一個人為什么會得??？疾病的形成可以是單基因引起，但大多數(shù)的時候是由多基因?qū)е隆Ｊ紫任覀冎挥薪馕霾∫蚣氨澈蟮臋C制，進而再發(fā)現(xiàn)相應(yīng)機制的生物標(biāo)志物和靶點，最終才能做精準的醫(yī)療。

為此，現(xiàn)代的遺傳學(xué)背景下，除了需要發(fā)現(xiàn)重大、疑難疾病的形成機制，還需要借助組學(xué)、人工智能等新技術(shù)輔助疾病得到精確診斷，獲得最終的精確靶向藥治療。我們從事的遺傳學(xué)基礎(chǔ)研究，在其中也起到一定作用。

第一財經(jīng)：近半個世紀以來，人類遺傳學(xué)的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，還有哪些沒有被突破的點？

林鑫華：我認為是復(fù)雜性狀的調(diào)控機制。這些復(fù)雜性狀可能是由多基因決定的。當(dāng)多基因參與表型時，通過運用多種人工智能（AI）技術(shù)與組學(xué)分析，將多基因參與的表型用數(shù)學(xué)計算方法關(guān)聯(lián)起來，進一步確認這些基因?qū)Y(jié)果影響的有無。

比如，A基因的變化對個體沒有產(chǎn)生影響，B基因、C基因的變化也沒有影響，但ABC三者同時作用則有影響。通過上述研究方法就可以指導(dǎo)藥物靶點的發(fā)現(xiàn)。所以長遠來說，復(fù)雜性狀的調(diào)控機制應(yīng)該是一個非常好的研究方向，它奠定了新藥開發(fā)的理論基礎(chǔ)。

因此，當(dāng)前對于人類表型組的基礎(chǔ)研究，就是以基因指征的性狀去監(jiān)測收集數(shù)據(jù)。通過實驗室分析各種各樣的基因差異、病理變化所產(chǎn)生的大數(shù)據(jù)，運用精確算法，可以預(yù)測哪些疾病是由哪些基因引起的，然后再反過去對這些基因進行驗證。

第一財經(jīng)：科學(xué)家在科創(chuàng)研究過程中應(yīng)扮演哪些角色？

林鑫華：科學(xué)家最重要的還是要把握好創(chuàng)新的源頭工作，雖然他們可能在過程管理、工程化方面弱一些，但這些工作完全可以利用相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)人士來匹配和服務(wù)。

從國際上的成熟經(jīng)驗來看，科學(xué)家總是做好創(chuàng)新的前幾步，將階段性成果轉(zhuǎn)讓給企業(yè)后再回過頭重新開始做研究。但在國內(nèi)的話，大多數(shù)情況科學(xué)家是從頭到尾都做了，這其中主要的原因在于國內(nèi)早期科創(chuàng)企業(yè)在估值過程中，難以形成對科學(xué)家成果可靠的價值判斷方式。

那么究竟科學(xué)家的工作需要做到哪一步再拿去進行商業(yè)化？以我們遺傳學(xué)方面為例，比如腫瘤藥物的開發(fā)，需要找到及發(fā)現(xiàn)新藥的靶點，以及完成新藥物的篩選，并且研究出這些新藥物可能產(chǎn)生的潛在的、功能上的風(fēng)險。這些步驟都做好的話，這些科學(xué)家的前瞻性工作就算是告一段落了。

第一財經(jīng)：目前，遺傳工程國家重點實驗室的重點攻關(guān)方向有哪些？

林鑫華：遺傳工程國家重點實驗室目前主要關(guān)注三方面問題，一是遺傳的基礎(chǔ)研究，即遺傳的變異情況，對表型的影響等；二是遺傳在發(fā)育過程中的作用機制研究，尤其是在穩(wěn)態(tài)維持中如何對表型產(chǎn)生作用；三是圍繞前述兩方面工作去研究一些和遺傳工程有關(guān)的核心技術(shù)，比如類器官技術(shù)等，來實現(xiàn)一定的轉(zhuǎn)化。從遺傳到發(fā)育，再到到遺傳工程，三方面工作相互影響、相互促進。

以類器官為例，我們可以從人的組織里的任何一部分（包括一根頭發(fā)、一片皮膚等），通過基因編輯形成與人體內(nèi)器官相似的細胞組織，這個細胞組織具備了組織記憶、自我組裝、重現(xiàn)組織器官結(jié)構(gòu)的能力，使類器官成為生物醫(yī)學(xué)研究很好的體外模型。這樣一來，臨床試驗或?qū)⒉恍枰ㄟ^小鼠模型，這將對精準醫(yī)學(xué)產(chǎn)生非常巨大的影響。

功能上，類器官不但可以針對新藥開發(fā)建立一系列模型，開展有效的毒性測試，而且也能通過再生醫(yī)學(xué)所產(chǎn)生的細胞組織，精準開展體內(nèi)的疾病診治。此外，類器官也可以做活體樣本以供研究使用，避免了樣本經(jīng)傳統(tǒng)存儲方式所帶來的的成本高、浪費過多等問題。

比如，甲狀腺激素對胚胎生長發(fā)育的影響較大。如果能在體外經(jīng)組織解離后構(gòu)建一個甲狀腺類器官模型，打回到老鼠的腎臟里，就能和甲狀腺器官一樣產(chǎn)生有功能的組織細胞，通過該模型我們可以做很多相關(guān)的基礎(chǔ)研究。

再比如，與人體呼吸系統(tǒng)相關(guān)的疾病有很多。因此，我們也迫切需要建立成熟的肺類器官模型，該模型包括肺泡組織、氣道組織等，這將為呼吸道疾病的精準醫(yī)學(xué)的開拓打下很好基礎(chǔ)。

腫瘤及其環(huán)境的異質(zhì)性使得藥物研發(fā)具有很大挑戰(zhàn)。因此，現(xiàn)階段我們實驗室的團隊通過基因編輯做了人肝母細胞瘤類器官構(gòu)建，通過該模型可以測試現(xiàn)有的藥物對腫瘤的影響；同時，我們也有腸道息肉類器官的建立與應(yīng)用，該類器官高度保存了來源息肉的形態(tài)和分子病理特征，對腸癌的提早防治起到重要預(yù)警作用。

我們還用類器官來進行病毒傳播風(fēng)險以及致病機制的研究，《自然》雜志高亮關(guān)注我們這個全球第一個使用人源類器官來研究新冠病毒感染和損傷肝臟的分子機制。這一研究對通過類器官發(fā)現(xiàn)其它傳染病的感染機制也很有幫助，屬于公共衛(wèi)生預(yù)防的范疇。

第一財經(jīng)：您認為，國內(nèi)目前有哪些值得進一步探索的生物材料、以及生物材料的相關(guān)工藝、調(diào)控方法？

林鑫華：高分子材料（由相對分子質(zhì)量較高的化合物構(gòu)成）的應(yīng)用場景會非常多。尤其是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的類器官，一些3D打印過程中，高分子材料作為基礎(chǔ)材料都是比較缺乏的。目前有的小鼠實驗中基于腫瘤研究的材料較為薄弱。在材料性能上都不能真正符合臨床應(yīng)用標(biāo)準，因此，高分子材料、化學(xué)材料、人工材料的的結(jié)合還是非常具有前景的。

另一層面來說，材料在工藝上的突破，主要是要滿足工程化的需求。再以3D打印為例，打印過程中，材料的硬度、彈性度是否達到預(yù)期，材料的可塑性能否實現(xiàn)；一個類器官形成時，材料是否能滿足細胞各種各樣的結(jié)構(gòu)和形態(tài)，生物細胞能否在這些材料中生長，生物材料和高分子材料是否會產(chǎn)生互作等都需要考慮。

第一財經(jīng)：從學(xué)科角度，生命科學(xué)與數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)等相輔相成、交叉融合。您如何理解跨學(xué)科的交叉學(xué)習(xí)？

林鑫華：生命科學(xué)本身就是一個多學(xué)科的整合。其中，數(shù)學(xué)是生物統(tǒng)計、大數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，物理是機械元件應(yīng)用、光學(xué)技術(shù)等的基礎(chǔ)，化學(xué)則是材料、分子互作的基礎(chǔ)；生命科學(xué)是將這些基礎(chǔ)內(nèi)容都結(jié)合在一起來解析生命現(xiàn)象的本質(zhì)，并且為精準醫(yī)學(xué)下的疾病判斷、藥物開發(fā)、衛(wèi)生預(yù)防服務(wù)，這就又回到了我們工作的原點。

以我們復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為例，學(xué)科布局上，除了早期設(shè)立的遺傳學(xué)和遺傳工程系、生態(tài)與進化生物學(xué)系外，我們調(diào)整了6個院系，包括生物化學(xué)與生物物理學(xué)系、微生物學(xué)和免疫學(xué)系、生理學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)系、計算生物學(xué)系、人類遺傳學(xué)與人類學(xué)系、細胞和發(fā)育生物學(xué)系；這也是為了應(yīng)對社會需求、科技發(fā)展而做出的學(xué)科調(diào)整，通過學(xué)科的布局，來產(chǎn)生新的文化體系，同時使得學(xué)科之間的互作產(chǎn)生新的成果，來為社會服務(wù)。

目前國內(nèi)的交叉學(xué)科建設(shè)仍然相對薄弱，絕大部分人才和專家都是在自身的領(lǐng)域內(nèi)做得很好；對于管理者來說，需要強有力的整合的能力，將這些在自身領(lǐng)域做得足夠優(yōu)秀的人才和專家融合協(xié)同起來；但作為科學(xué)家的人才和專家，他本身的學(xué)科造詣、成就還是需要基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化研究來實現(xiàn)。如果科學(xué)家的成果可以得到更多人的認可，為更多人群乃至全社會服務(wù)，那才是最終目的。

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