出品 | 虎嗅醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

編輯 | 陳伊凡

(資料圖片僅供參考)

頭圖 |《絕命毒師》劇照

AI在制藥界急速破冰。

就在6月13日，全球疫苗界“四大天王”之一賽諾菲，宣布“All in”人工智能（AI）。該公司現(xiàn)任首席執(zhí)行官保羅·哈德遜（Paul Hudson）高調(diào)：“我們的目標(biāo)是成為第一家大規(guī)模由人工智能驅(qū)動(dòng)的制藥公司。”

這家法國制藥巨頭是全球跨國藥企中最重視AI和數(shù)據(jù)科學(xué)的。截至目前，根據(jù)公開信息，僅2022年賽諾菲大手筆與AI制藥公司合作的4個(gè)項(xiàng)目，總規(guī)模87億美元以上，直接付出去的首付就超過了11.4億美元，占到其當(dāng)年研發(fā)投入的15.83%。其中預(yù)計(jì)規(guī)模最大的一筆，首付款就給出了1億美元。這在整個(gè)AI制藥界都是堪稱“炸裂”的存在。

醫(yī)藥研發(fā)關(guān)乎人命、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高，從業(yè)者也往往更加謹(jǐn)慎、保守，為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，更習(xí)慣使用成熟技術(shù)，很難接受新事物。因此，雖然很多跨國藥企在紛紛設(shè)立AI部門，甚至開發(fā)算法，但傳統(tǒng)的研發(fā)模式仍是主導(dǎo)，很多合作都圍繞成熟方法難以做到的領(lǐng)域，或者開發(fā)中某些細(xì)節(jié)技術(shù)進(jìn)行。

在AI制藥，乃至整個(gè)AI技術(shù)領(lǐng)域，商業(yè)化仍然作為難題被廣泛討論。

如今，賽諾菲作為全球TOP10之列的大藥企，營業(yè)收入還在持續(xù)增長，率先宣布倚重AI技術(shù)，對(duì)大多數(shù)創(chuàng)業(yè)中還未盈利的AI制藥公司來說，無疑是一劑“強(qiáng)心劑”。對(duì)于傳統(tǒng)而難以改變的醫(yī)藥行業(yè)，似乎正在在釋放某種急劇變革的信號(hào)。

賽諾菲為什么會(huì)做這樣的決定？這樣的風(fēng)向標(biāo)會(huì)給行業(yè)帶來什么變化？

激進(jìn)轉(zhuǎn)向AI

傳統(tǒng)制藥企業(yè)全面引入AI技術(shù)，并基于此大規(guī)模推出產(chǎn)品，在制藥行業(yè)并不多見。

根據(jù)賽諾菲在上述官宣中所說，該公司已經(jīng)與人工智能平臺(tái)公司Aily Labs合作開發(fā)出了一款應(yīng)用程序“plai”，這一程序可以提供實(shí)時(shí)、反應(yīng)性數(shù)據(jù)交互，并提供覆蓋賽諾菲所有活動(dòng)的360°全景視圖。其中匯聚了賽諾菲內(nèi)部所有職能部門的可用數(shù)據(jù)。

賽諾菲數(shù)千名團(tuán)隊(duì)執(zhí)行者，可以利用這一應(yīng)用程序，借助AI的力量隨時(shí)獲得見解和個(gè)性化的“假設(shè)”場景。該公司認(rèn)為，這將有助于提高決策者的洞察力，使他們做出“更好的日常決策”。進(jìn)而還會(huì)提高從研發(fā)到臨床，從制造、生產(chǎn)到業(yè)務(wù)分析的整個(gè)價(jià)值鏈的生產(chǎn)力。

這意味著，不只藥物研發(fā)，賽諾菲每一個(gè)工作環(huán)節(jié)幾乎都將有AI的身影，不僅藥物研發(fā)的邏輯要變，整個(gè)制藥企業(yè)的經(jīng)營、管理都發(fā)生了巨大的改變。實(shí)際上，是在急劇向AI制藥公司轉(zhuǎn)型。

這背后，賽諾菲在研發(fā)環(huán)節(jié)早就在大量引入AI技術(shù)。

其中，與全球頭部AI制藥公司Exscientia的合作，總規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到53億美元，也就是前述提到的“首付”就有1億美元的合作。這項(xiàng)合作中，涉及了15個(gè)腫瘤和免疫領(lǐng)域的新型小分子創(chuàng)新藥。

在中國，與AI制藥公司英矽智能的一項(xiàng)合作，預(yù)付款2150萬美元，潛在總價(jià)值12億美元，在當(dāng)時(shí)還刷新了中國AI制藥合作的記錄。

并購Amunix的過程中，賽諾菲直接就支付了10億美元，未來總規(guī)模預(yù)計(jì)可以達(dá)到12.25億美元，在這筆交易中，賽諾菲還獲得了HER2靶點(diǎn)T細(xì)胞接合劑AMX-818等所有在研管線。

賽諾菲總結(jié)AI制藥在研發(fā)中的作用時(shí)提到，AI已經(jīng)將研發(fā)團(tuán)隊(duì)突破性研究過程，從幾周縮短到了幾個(gè)小時(shí)，在此期間，免疫學(xué)、腫瘤學(xué)或神經(jīng)學(xué)治療領(lǐng)域潛在靶點(diǎn)識(shí)別效率提高了20%到30%。在他們重注的mRNA領(lǐng)域，核心部門脂質(zhì)納米顆粒的預(yù)測速度，也從幾個(gè)月提高到了幾天。

不過，這一階段，賽諾菲對(duì)AI的興趣仍然沒有脫離大型藥企對(duì)外合作的一貫邏輯——也就是，在自研管線之外，也會(huì)license-in（許可引進(jìn)）有潛力的研發(fā)管線。

盡管AI是其主要驅(qū)動(dòng)力量，合作背后的邏輯大多仍然是購買管線、合作開發(fā)產(chǎn)品。覆蓋的產(chǎn)品線也是賽諾菲的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域——腫瘤、免疫疾病。除了AI技術(shù)在前期的發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)、驗(yàn)證靶點(diǎn)、優(yōu)化化合物等能力，合作者后續(xù)推動(dòng)臨床試驗(yàn)的能力也是其關(guān)注重點(diǎn)。

相比之下，公司內(nèi)部從研發(fā)到生產(chǎn)、銷售全面引入AI技術(shù)，這一步略顯激進(jìn)的大棋，其中需要的人力、物力、財(cái)力，以及對(duì)整個(gè)戰(zhàn)略的影響，都不是首付總額十幾億美元的“大手筆”合作可以相提并論的，在跨國藥企競爭激烈的形勢(shì)下，也可謂是兵行險(xiǎn)招。

從近年來的財(cái)務(wù)報(bào)告情況看，賽諾菲的營業(yè)收入仍然保持較好的增長勢(shì)頭，2022年，賽諾菲總營業(yè)收入429.97億歐元，約合470.22億美元，在全球所有藥企中排在第八位，雖然排名下滑了一位，營收也還有7%左右的增長，其主打產(chǎn)品Dupixent（達(dá)必妥）收入增幅超過了40%，到今年一季度仍然保持了快速增長的勢(shì)頭；非新冠疫苗業(yè)務(wù)也在恢復(fù)。

在這種情況下，賽諾菲為什么要兵行險(xiǎn)招呢？

“疫苗之王”沒有退路

但這條路對(duì)于賽諾菲來說，似乎是不得不走的一條路。相比其他巨頭的徐徐圖之，賽諾菲已經(jīng)不得不盡快擁抱AI。

2020年3月16日，美國西雅圖一劑全新的疫苗注入志愿者體內(nèi)。這在賽諾菲等疫苗巨頭歷史上算得上是十分黑暗的一天，但還遠(yuǎn)不是最黑暗的。

這款代號(hào)mRNA-1273的疫苗，由美國Biotech莫德納用63天開發(fā)完成，在這一年年底就快速獲批上市了。mRNA這一新技術(shù)，將疫苗開發(fā)的周期從8到14年縮短到了1到2年。

而堅(jiān)持用成熟技術(shù)的賽諾菲、GSK，不僅開局晚了，疫苗研發(fā)的后續(xù)進(jìn)展也都不如想象中順利。

疫苗開發(fā)技術(shù)難度高、研發(fā)周期長，長期以來掌握在輝瑞、默沙東、GSK和賽諾菲手里，這四家企業(yè)也被并稱為“全球疫苗四大天王”。4家中，只有輝瑞直接選擇與BioNTech合作，吃到了紅利。其余3家都紛紛落敗，痛失了良機(jī)。

到2021年初，當(dāng)大眾還期待期三期臨床試驗(yàn)結(jié)果之時(shí)，賽諾菲已與強(qiáng)生、輝瑞簽訂協(xié)議，要為后兩者代工疫苗了。

這實(shí)際上也宣告了這家“疫苗之王”在新冠疫苗競賽中的落敗，這對(duì)賽諾菲可謂是一記重?fù)簟?/p>

回溯歷史，賽諾菲可是“國企”轉(zhuǎn)型的典范?？恐▏闹С趾凸芾碚叩哪懽R(shí)魄力，賽諾菲快速擴(kuò)大，從1970年代石油公司旗下的一家醫(yī)保保健公司，到后來通過20多次并購躍居全球第三大制藥公司。其間吞并過大于自身近2倍的安萬特，在疫苗、心血管、糖尿病等領(lǐng)域都曾經(jīng)是頂級(jí)玩家。

在糖尿病用藥領(lǐng)域，賽諾菲曾經(jīng)憑借來得時(shí)（甘精胰島素）占據(jù)全球40%左右的胰島素市場；在心血管方面，賽諾菲的“氯吡格雷”，曾經(jīng)是年銷百億美元的超級(jí)“重磅炸彈”；現(xiàn)在的“銷冠”達(dá)必妥（Dupixent，化學(xué)名：度普利尤單抗，用于“牛皮癬”等自身免疫性疾?。W巴捷（Aubagio，化學(xué)名：特立氟胺，用于多發(fā)硬化癥）也都是增長勢(shì)頭很猛的產(chǎn)品。

然而，隨著新藥研發(fā)進(jìn)入瓶頸期，有商業(yè)化潛力且可成藥的靶點(diǎn)越來越少，新藥上市前的研發(fā)速度之爭、上市后圍繞專利權(quán)的攻防戰(zhàn)，都對(duì)藥企的研發(fā)能力提出了更高的要求。自主研發(fā)能力不夠、投入不足、過度依賴買入研發(fā)管線的發(fā)展模式，已經(jīng)不足以支撐賽諾菲續(xù)寫輝煌的野心了。

“穩(wěn)中求進(jìn)，再進(jìn)卻難”，這是Fiona Yu女士在其《制藥巨擘的成功密碼》一書中，對(duì)賽諾菲困境的精準(zhǔn)定位。

這一點(diǎn)在新冠疫苗研發(fā)競賽落敗上得到了充分體現(xiàn)。在此前的多款重磅藥的競爭中，也都有所體現(xiàn)。

比如：最近炙手可熱的減肥“神藥”GLP-1受體激動(dòng)劑，諾和諾德司美格魯肽、禮來的度拉糖肽，2022年銷售額總和接近200億美元。賽諾菲也曾經(jīng)買入過，但是因?yàn)榧夹g(shù)落后，雖然上市更早，但是市場表現(xiàn)不佳，后來受到整體戰(zhàn)略變動(dòng)的影響——2019年底，因?yàn)楦偁幖ち?，而自身研發(fā)進(jìn)程緩慢，他們已經(jīng)將糖尿病、心血管列為非核心產(chǎn)品，市場表現(xiàn)更加平平。

此外，糖尿病領(lǐng)域的另一個(gè)“新星”SGLT-2抑制劑，血液病領(lǐng)域的新秀BTK抑制劑，預(yù)計(jì)也有百億美元市場規(guī)模的新型降膽固醇藥PCSK9抑制劑，賽諾菲都收購過管線，后來不是臨床試驗(yàn)失敗了，就是陷入了專利糾紛。

可以說，戰(zhàn)略眼光上，賽諾菲不輸于任何巨頭，在過去幾十年幾乎每次進(jìn)入新賽道，都會(huì)快速碾壓對(duì)手，成為龍頭。

然而，賽諾菲一直對(duì)研發(fā)的重視程度不夠。進(jìn)入2000年代，他們的研發(fā)投入急劇加大，但是經(jīng)常不到其藥品銷售收入的17%，在跨國藥企只是平均水平。

藥品有其生命周期，近年來，賽諾菲的“銷冠”波立維（化學(xué)名：氯吡格雷）、來得時(shí)、安博維（化學(xué)名：厄貝沙坦）等都已經(jīng)過了快速發(fā)展、利潤高企的時(shí)代。其中，來得時(shí)在2022年第四季度銷售收入已經(jīng)下滑了27.6%?！靶滦恪边_(dá)必妥、奧巴捷，也面臨著來自后來者，甚至仿制藥的競爭壓力。

如果再?zèng)]有新的“十億美元分子”上線，賽諾菲還能不能保住TOP10的寶座都是問題。

接下來怎么辦，對(duì)于賽諾菲已經(jīng)沒有太多考慮的時(shí)間了。新冠時(shí)期，mRNA疫苗已經(jīng)讓人們見識(shí)到了新技術(shù)的威力，AI會(huì)是下一個(gè)化腐朽為神奇的利器嗎？

2022年第四季度賽諾菲部分核心和非核心業(yè)務(wù)板塊收入下滑明顯。來自賽諾菲2022年財(cái)報(bào)。

AI制藥：未來看好，短期高估

不只賽諾菲，跨國藥企對(duì)AI技術(shù)的重視程度都有提高的傾向。

就在賽諾菲高調(diào)宣布“all in”AI技術(shù)以前，他的老對(duì)手禮來宣布了一項(xiàng)與晶泰科技的合作，根據(jù)協(xié)議禮來最高將為這項(xiàng)合作支付2.5億美元的費(fèi)用，具體內(nèi)容是利用晶泰科技的小分子藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái) ID4Inno，針對(duì)某個(gè)未披露的創(chuàng)新靶點(diǎn)，研發(fā)首創(chuàng)新藥。

2022年，禮來也有3項(xiàng)與AI制藥企業(yè)合作的大單，訂單總額超過了20億美元，涉及至少4個(gè)靶點(diǎn)和5個(gè)管線。

此外，輝瑞、百時(shí)美施貴寶、安進(jìn)、默沙東、阿斯利康、艾伯維、拜耳、武田等跨國藥企也都在與AI制藥公司、高校的人工智能團(tuán)隊(duì)合作，嘗試用新技術(shù)來助力新藥研發(fā)。

2020年以來，AI在生物醫(yī)藥領(lǐng)域接連有新的突破，其中就包括Deepmind開發(fā)的Alphaford2成功預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以及后來的生成式蛋白質(zhì)等新技術(shù)。

chatGPT驚艷世界以后，生物醫(yī)藥界也開始對(duì)這一領(lǐng)域有更多的想象。蛋白質(zhì)生成的過程，與自然語言生成有天然的對(duì)應(yīng)關(guān)系，mRNA藥物研發(fā)中序列優(yōu)化的過程，也天然與GPT的統(tǒng)計(jì)規(guī)律切合。連醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)者也感慨AI制藥技術(shù)已經(jīng)大大加快了尋找靶點(diǎn)、解析蛋白結(jié)構(gòu)的速度。

AI技術(shù)在大分子從頭設(shè)計(jì)領(lǐng)域，已經(jīng)可以創(chuàng)造出自然界根本不存在的蛋白質(zhì)，也可以表現(xiàn)出與天然蛋白質(zhì)一樣的功能。這也改變了以往大海撈針式尋找滿足需求蛋白質(zhì)氨基酸序列的研發(fā)方式，有望幫助人類更好地應(yīng)對(duì)下一次公共衛(wèi)生事件。

事實(shí)上，與此前AI制藥往往是錦上添花不同，隨著新藥研發(fā)越來越復(fù)雜，類似多特異性抗體、mRNA這樣的復(fù)雜藥物的開發(fā)，已經(jīng)無法脫離AI技術(shù)了。因此，藥企與AI的結(jié)合，也開始被視為一種利好?？梢钥吹剑堋癮ll in” AI消息提振，賽諾菲的股價(jià)也有了抬頭的趨勢(shì)，3天累計(jì)上漲了3%，有從4月份以來“跌跌不休”中走出來的跡象。

盡管如此，對(duì)AI在生物醫(yī)藥領(lǐng)域能夠發(fā)揮多大作用，從學(xué)術(shù)界到產(chǎn)業(yè)界也是一直存在爭議的。有行業(yè)專家曾公開表示，AI現(xiàn)在在生物醫(yī)藥領(lǐng)域仍然處于很早期階段，“目前還沒有一款藥是AI設(shè)計(jì)出來的。未來的發(fā)展前景是看好的，但是短期內(nèi)的價(jià)值一定是被高估的?！?/p>

如果AI真的能夠提升效率，提高臨床成功率，那么醫(yī)藥界沒有任何理由拒絕這個(gè)新技術(shù)。這也是醫(yī)藥行業(yè)普遍存在的觀點(diǎn)，只是這種確定性仍然有待雙方的探索。

從事藥物研發(fā)的業(yè)內(nèi)人士告訴虎嗅，大藥企布局AI制藥技術(shù)很多也只是在布局未來，類似于對(duì)某個(gè)有潛力靶點(diǎn)的布局，未雨綢繆的意義更大?！叭f一成功了，他們也不至于落后太多”。

AI制藥行業(yè)人士也曾向虎嗅表示，不能太神化AI技術(shù)，它能解決一定的問題，但是并非萬能靈藥。而且AI制藥技術(shù)的發(fā)展也不能只靠提供AI技術(shù)的公司。“我們需要制藥界朋友的支持。”另有涉足AI制藥業(yè)務(wù)的互聯(lián)網(wǎng)大廠高管曾這樣公開表示。

事實(shí)是，除了仍然沒有一款A(yù)I設(shè)計(jì)的藥物獲批，生命科學(xué)基礎(chǔ)研究的不足、AI技術(shù)需要的優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)難以獲得，以及AI能在多大程度上提高候選藥物在臨床試驗(yàn)中的成功率，AI制藥目前仍停留在“老藥新用”能否設(shè)計(jì)出全球首創(chuàng)新藥等問題，還都有待業(yè)界給出解答。

AI到底能在多大程度上改變醫(yī)藥行業(yè)、解除制藥界大佬的困境？對(duì)此，保羅·哈德遜也坦陳：“我們只是觸及了皮毛?！?/p>

無論如何，AI技術(shù)也只是新藥研發(fā)中的一種推動(dòng)力量，并非決定性力量。在這種情況下，漂泊在新藥研發(fā)大海中的跨國藥企、biotech，確實(shí)可以選擇抱緊的AI制藥等新技術(shù)，只是真正的“救命良藥”，或許還是要從真正的臨床需求和自身潛力中去挖掘。

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