21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 季媛媛 實(shí)習(xí)生許哲 上海報(bào)道 當(dāng)前能夠獲得對(duì)某類傳染性疾病免疫力的辦法主要有兩種，一是自然感染，二是接種疫苗。顯然前者的風(fēng)險(xiǎn)很大，所以接種疫苗就成為了預(yù)防疾病經(jīng)濟(jì)有效的手段。2010年至2018年期間，麻疹疫苗預(yù)計(jì)共避免了2300多萬人的死亡。而在古代駭人聽聞的天花，如今也已通過疫苗成功消滅。

疫苗的原理就是用細(xì)菌或病毒，或是它們其中的部分片段作為原料，經(jīng)過人工減毒、滅活或者通過基因工程的方法制備而成。在接種后，人體的免疫反應(yīng)會(huì)被刺激從而記住這一病原體，當(dāng)下次再遇到時(shí)，就會(huì)迅速產(chǎn)生免疫應(yīng)答。目前能夠用疫苗預(yù)防的疾病達(dá)到20多種，并且隨著生物技術(shù)的發(fā)展，這一數(shù)字還將繼續(xù)擴(kuò)大。

【資料圖】

預(yù)防接種目前已經(jīng)被世界各個(gè)國(guó)家的政府作為優(yōu)先的公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目。近日，在一場(chǎng)行業(yè)研討會(huì)上，國(guó)內(nèi)外知名專家學(xué)者就聯(lián)合疫苗國(guó)內(nèi)外應(yīng)用的情況、納入國(guó)家免疫規(guī)劃的機(jī)制、聯(lián)合疫苗的免疫原性、安全性及其社會(huì)價(jià)值等話題，展開國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究證據(jù)的分享。

目前，我國(guó)聯(lián)合疫苗研發(fā)與使用起步較晚，品種較少，面臨較多的行業(yè)及政策瓶頸。“聯(lián)合疫苗在發(fā)達(dá)國(guó)家和許多發(fā)展中國(guó)家已得到廣泛使用。大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家都制定了聯(lián)合疫苗的使用推薦意見，目前我國(guó)在聯(lián)合疫苗方面的研究相對(duì)較少，其應(yīng)用價(jià)值尚未得到充分認(rèn)識(shí)?！崩ド蕉趴舜髮W(xué)全球健康中心聯(lián)合主任、疫苗交付研究創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人湯勝藍(lán)教授表示。

正確認(rèn)識(shí)聯(lián)合疫苗的價(jià)值，提高聯(lián)合疫苗接種率，對(duì)我國(guó)人群健康具有重要意義。

聯(lián)合疫苗（CombinationVaccine）即數(shù)種疫苗抗原聯(lián)合制成的疫苗，包括多聯(lián)疫苗和多價(jià)疫苗兩大類。其中，多聯(lián)疫苗用于預(yù)防不同病原微生物引起的多種疾病，例如無細(xì)胞百白破b型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗（DTaP-Hib，四聯(lián)苗），可以同時(shí)預(yù)防百日咳、白喉、破傷風(fēng)、以及由b型流感嗜血桿菌引起的侵襲性疾?。òX膜炎、肺炎、上呼吸道感染、敗血癥等）。

作為含有兩種或多種活的、滅活的微生物或者提純的抗原，聯(lián)合疫苗可以在減少接種次數(shù)的同時(shí)預(yù)防更多種類的疾病。美國(guó)CDC（Centers for Disease Control and Prevention，疾病控制和預(yù)防中心）的免疫實(shí)施咨詢委員會(huì)指出，為了盡量減少兒童接種次數(shù)，應(yīng)使用聯(lián)合疫苗，而不是其等效單劑疫苗。

昆山杜克大學(xué)全球健康研究中心衛(wèi)生體系與政策研究員李久齡表示，為優(yōu)化免疫程序，提高兒童用聯(lián)合疫苗的覆蓋率、促進(jìn)人群健康，昆山杜克大學(xué)疫苗交付創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室開展兒童用聯(lián)合疫苗項(xiàng)目，建立相關(guān)證據(jù)庫(kù)。

“我們正在建立的兒童用聯(lián)合疫苗的證據(jù)庫(kù)，是基于對(duì)中英文的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、世衛(wèi)組織的免疫數(shù)據(jù)門戶（Immunization Data Portal）等原始數(shù)據(jù)庫(kù)以及國(guó)際組織相關(guān)文件立場(chǎng)等內(nèi)容的檢索收集和分析而建立?！崩罹谬g說。

當(dāng)前，兒童用聯(lián)合疫苗所針對(duì)的10種常見疾病，分別是百日咳、白喉、破傷風(fēng)（DTap，簡(jiǎn)稱白百破）、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、脊髓灰質(zhì)炎、B型流感、嗜血桿菌感染、乙型肝炎以及水痘。李久齡針對(duì)兒童用聯(lián)合疫苗的種類介紹道，當(dāng)前關(guān)注的重心分為三類，分別是四聯(lián)疫苗、五聯(lián)疫苗和六聯(lián)疫苗。四聯(lián)疫苗包含以百白破三聯(lián)為基礎(chǔ)開發(fā)的疫苗和以麻腮風(fēng)三聯(lián)為基礎(chǔ)開發(fā)的疫苗，而五聯(lián)和六聯(lián)疫苗的開發(fā)是以白百破三聯(lián)為基礎(chǔ)。

截至2018年，全球已經(jīng)有132個(gè)國(guó)家將兒童用五聯(lián)疫苗納入到了國(guó)家的免疫規(guī)劃。2019年，兒童用6聯(lián)疫苗已經(jīng)在全球100多個(gè)國(guó)家上市了，其中有35個(gè)國(guó)家將其用于免疫規(guī)劃。據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解，全球疫苗免疫聯(lián)盟（The Global Alliance for Vaccines and Immunisation，GAVI）為世界上67個(gè)最不發(fā)達(dá)的國(guó)家提供兒童用5聯(lián)疫苗的援助，從2000年到2021年，五聯(lián)疫苗在這些國(guó)家適齡兒童中的全程接種率從低于1%提高到了77%。

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生檢驗(yàn)學(xué)系主任崔富強(qiáng)表示，在擴(kuò)大免疫接種的同時(shí)，GAVI項(xiàng)目中把聯(lián)合疫苗也引入了一些國(guó)家，大大提高了當(dāng)?shù)氐慕臃N率。相關(guān)研究結(jié)果表示，聯(lián)合疫苗在免疫原性和安全性上有著不俗的表現(xiàn)。

此外，有關(guān)研究表明，麻腮風(fēng)疫苗與其他的型別的抗原產(chǎn)生的免疫反應(yīng)相當(dāng)、不良反應(yīng)的發(fā)生比例相似，具備較好的免疫原性，且在其基礎(chǔ)上也可以聯(lián)合其他方面獲取更多的價(jià)值。

感染性疾病給老年人帶來了較大的痛苦，而患病后的后遺癥更是嚴(yán)重影響了大眾的生活質(zhì)量。不過，面對(duì)流感、肺炎、帶狀皰疹等老年人常見感染性疾病我們也并非束手無策，接種疫苗就是預(yù)防這類疾病最經(jīng)濟(jì)有效的手段。

根據(jù)公開信息，聯(lián)合疫苗開發(fā)的目的是在減少疫苗注射次數(shù)的同時(shí)預(yù)防更多種類的疾病。其意義不僅可以提高疫苗覆蓋率和接種率、減少多次注射給嬰兒和父母所帶來身體和心理的痛苦、減少疫苗管理上的困難、降低接種和管理費(fèi)用；還可減少疫苗生產(chǎn)中必含的防腐劑及佐劑等劑量，減低疫苗的不良反應(yīng)等。

聯(lián)合疫苗不是將現(xiàn)有疫苗在工廠內(nèi)組合而成，而是在考慮聯(lián)合疫苗中各抗原組分間的可溶性、物理兼容性和抗原穩(wěn)定性的前提下，還要解決一些潛在的問題，如抗原間競(jìng)爭(zhēng)、表達(dá)抑制、不良反應(yīng)加重等多種情況。我國(guó)專門制訂了《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，要求聯(lián)合疫苗上市前必須經(jīng)過安全性、免疫原性和有效性研究。

也有研究證據(jù)顯示，與接種傳統(tǒng)的單苗相比，四聯(lián)苗、五聯(lián)苗和六聯(lián)苗等多聯(lián)疫苗具有相似的免疫原性和安全性。

崔富強(qiáng)也表示，聯(lián)合疫苗的使用能夠在保證免疫原性和安全性的前提下，減少就診次數(shù)、提高家長(zhǎng)的便利與經(jīng)濟(jì)性，提高預(yù)防接種者的工作效率。根據(jù)疫苗交付創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室研究，結(jié)果表明為接種單個(gè)疫苗而產(chǎn)生的通勤時(shí)間，北京大概為30分鐘，杭州35分鐘，重慶44分鐘，鄭州38分鐘，蘭州83分鐘，平均為0.49小時(shí)。若接種聯(lián)合疫苗，時(shí)間將縮短將近4個(gè)小時(shí)。

“當(dāng)轉(zhuǎn)化為平均缺勤產(chǎn)生的費(fèi)用時(shí)，聯(lián)合疫苗可為每位家長(zhǎng)節(jié)省787元的費(fèi)用?！贝薷粡?qiáng)說。

另外，從服務(wù)提供方的角度，聯(lián)合疫苗的應(yīng)用可以減少接種錯(cuò)誤發(fā)生、降低接種工作者發(fā)生針刺傷的概率，減少疫苗的管理和存儲(chǔ)成本。另外，如果在大流行的背景下，聯(lián)合疫苗也能夠發(fā)揮其應(yīng)急方面的優(yōu)勢(shì)，減少就診次數(shù)，節(jié)約醫(yī)療資源，同時(shí)降低交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前在其他國(guó)家也在推動(dòng)通過聯(lián)合疫苗的應(yīng)用，補(bǔ)充由于新冠疫情導(dǎo)致的免疫接種程序中斷或缺失，避免潛在的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)。

科羅拉多大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院Edwin J. Asturias教授認(rèn)為，聯(lián)合疫苗在應(yīng)對(duì)不斷變化的變種、血清型，填補(bǔ)多種病原體的免疫空白方面具有優(yōu)勢(shì)。他也同時(shí)指出，聯(lián)合疫苗的應(yīng)用需要綜合考慮其復(fù)雜性，包括聯(lián)合疫苗可能帶來額外的非必要抗原，并且在不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，也會(huì)較難確定導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的成分。

聯(lián)合疫苗也能夠彌補(bǔ)疫情對(duì)免疫服務(wù)的影響，增加接種覆蓋率和及時(shí)性，提高社會(huì)效率。同時(shí)，從研發(fā)機(jī)構(gòu)角度來看，研發(fā)聯(lián)合疫苗的成本效益也高于研發(fā)傳統(tǒng)單價(jià)疫苗的成本效益。

但我國(guó)聯(lián)合疫苗研發(fā)與使用起步較晚，品種較少，面臨較多的行業(yè)及政策瓶頸。近年來也陸續(xù)有國(guó)產(chǎn)的多聯(lián)疫苗及多價(jià)疫苗上市。目前在研的多聯(lián)疫苗中，大多數(shù)的二聯(lián)或三聯(lián)疫苗，僅北京民海具備生產(chǎn)四聯(lián)疫苗的能力，而五聯(lián)疫苗完全依賴進(jìn)口。此外，公眾對(duì)聯(lián)合疫苗認(rèn)知程度較低，即便是在東部經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較高的地區(qū)，五聯(lián)疫苗的接種率也低于10%。

就國(guó)內(nèi)外聯(lián)合疫苗使用情況的差異，國(guó)內(nèi)聯(lián)合疫苗研究相對(duì)國(guó)外使用較少，對(duì)聯(lián)合疫苗的應(yīng)用價(jià)值并未完全得到充分的認(rèn)識(shí)。

崔富強(qiáng)表示，我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到聯(lián)合疫苗所產(chǎn)生的價(jià)值，要提高公眾對(duì)聯(lián)合疫苗的認(rèn)同度。只有對(duì)聯(lián)合疫苗的社會(huì)整體價(jià)值得到認(rèn)可，才能促進(jìn)疫苗的接種，以保持聯(lián)合疫苗的可持續(xù)的發(fā)展。

基于疫苗交付創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室兒童用聯(lián)合疫苗項(xiàng)目證據(jù)庫(kù)，李久齡指出，中國(guó)和其他國(guó)家相比，在兒童用聯(lián)合疫苗的納入免疫規(guī)劃的和覆蓋率的情況上來說相對(duì)落后，且在中國(guó)實(shí)施推廣面臨較多阻礙。

在免疫規(guī)劃設(shè)計(jì)方面，我國(guó)的國(guó)家免疫規(guī)劃上目前尚未納入B型流感嗜血桿菌的相關(guān)疫苗，而四聯(lián)疫苗、五聯(lián)疫苗和六聯(lián)疫苗均包含此抗原成分。此外，兒童用聯(lián)合疫苗的免疫程序，與我國(guó)現(xiàn)行的乙肝單項(xiàng)疫苗的免疫程序之間存在一定的沖突。具體來講，為阻斷乙型肝炎病毒的母嬰之間的傳播，我國(guó)現(xiàn)行的免疫程序規(guī)定嬰兒在出生時(shí)、1月齡、6月齡分別進(jìn)行三個(gè)劑次的乙肝單價(jià)疫苗的注射，但是含有乙肝抗原成分的聯(lián)合疫苗，大多數(shù)是在2月、3月、4月齡或者2月、4月、6月齡進(jìn)行三個(gè)劑次的接種。

Edwin J. Asturias認(rèn)為，當(dāng)前中國(guó)的國(guó)家免疫規(guī)劃規(guī)定最低接種針數(shù)為21針，即能夠接種大部分疫苗。然而，國(guó)家免疫規(guī)劃仍然缺少幾類疫苗，例如Hib、PCV-13、水痘、甲型肝炎和流感等疫苗。

與此同時(shí)，在政策制定和監(jiān)管層面，我國(guó)相關(guān)法規(guī)規(guī)定生產(chǎn)聯(lián)合疫苗的企業(yè)必須先擁有自己的單苗文號(hào)，后才可以生產(chǎn)聯(lián)合疫苗，這客觀造成不同疫苗生產(chǎn)企業(yè)間難以合作開發(fā)聯(lián)合疫苗的困境。

根據(jù)國(guó)際疫苗獲取中心（IVAC）的VIEW-hub數(shù)據(jù)，中國(guó)是流感嗜血桿菌感染率最高的國(guó)家之一。Edwin J. Asturias表示，肺炎的情況也相似，主要由肺炎鏈球菌引起。截至2015年，我國(guó)是由該病原體引發(fā)的病例最多的國(guó)家之一，也是全球?yàn)閿?shù)不多沒有將任何肺炎球菌疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃的國(guó)家之一。因此，決定如何將肺炎球菌疫苗納入免疫規(guī)劃對(duì)我國(guó)來說具有重要意義。

聯(lián)合疫苗可以優(yōu)化免疫接種計(jì)劃的實(shí)施和依從性，并提供更高的覆蓋率，以填補(bǔ)我們對(duì)不斷變化的變體、血清型和多種病原體的免疫力的空白。但同時(shí)也需要認(rèn)識(shí)到，引入聯(lián)合疫苗之前為確保人口的免疫力、安全性和成本效益，須考慮聯(lián)合疫苗研發(fā)的復(fù)雜性。

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